阿替利珠单抗在三阴性乳腺癌中的Meta分析

孙朝辉，薛云来，柴晓楠，任潇毅

郑州大学第二附属医院 乳腺外科，河南 郑州 450003

0 引言

乳腺癌是女性发病第一位的恶性肿瘤[1],危害生命健康。对于激素受体和/或Her-2阳性患者，内分泌及针对Her-2的靶向治疗已被充分证明能够改善预后[2-4]。与其他类型相比，三阴性乳腺癌（TNBC）除传统化疗外缺乏有效的全身治疗手段。免疫检查点治疗（ICIs）延长了其他实体瘤的生存期，成为三阴性乳腺癌治疗研究方向之一[5]，作为ICIs药物的一种，阿替利珠单抗在前期临床试验中表现出良好的抗肿瘤活性和安全性[6]，然而，ICIs在乳腺癌中的单药疗效较低，并未如预期般改善乳腺癌预后[7]。同时，联合用药的研究逐渐展开，IMpassion130研究表明阿替利珠单抗联合nab-紫杉醇延长了意向治疗人群和PD-L1阳性亚组中转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存期[8]，基于此研究，2019年美国食品药品监督管理局（FDA）加速通过了将抗PDL1药物阿替利珠联合白蛋白结合型紫杉醇作为PDL1阳性三阴性乳腺癌一线用药[9]，然而，后续的相关临床试验出现了与前期试验不同结果：IMpassion131临床试验在探索阿替利珠单抗联合紫杉醇应用于三阴性乳腺癌中时，未能表现出预期中的治疗活性[10]。为了进一步明确阿替利珠单抗在乳腺癌中的治疗疗效，本研究对TNBC中所有已发表并应用阿替利珠单抗联合化疗的随机临床试验进行了Meta分析。

1 资料与方法

1.1 研究选择

纳入标准：①针对TNBC患者的前瞻性随机对照临床试验；②应用阿替利珠单抗进行PDL1阻断治疗；③提供具有可比性的数据（辅助化疗：无进展生存期PFS、总体生存率OS、客观缓解率ORR；新辅助化疗：病理完全缓解pCR）。排除标准：①病例报告，综述，Meta分析，动物或体外研究；②重复数据再次发表；③未发表结果的临床试验。

1.2 文献检索

检索中国知网、万方、PubMed、Clinicaltrials.gov数据库及SABCS、ESMO会议报道。中文检索词：阿替利珠单抗、阿特朱单抗、三阴性乳腺癌，检索时间从建库到2022年2月15日。英文检索词：主题词：atezolizumab、triple-negative breast cancer；自由词：anti-PDL1；immunoglobulinG1；MPDL3280A；PDL-3280A；Tecentriq；RG7446；RG-7446；Triple-Negative Breast Cancer；Triple-Negative Breast Neoplasm；ER-Negative PRNegative HER2-Negative Breast Cancer。综述及Meta分析中提及的相关研究也予以检索。对于重复数据再次报道，选取其最新报道纳入研究。

1.3 数据提取

从筛选所得文献中提取出下列信息：研究名称、发表年份、研究设计、研究阶段、入组患者人数、治疗方案、结局指标（单药或辅助治疗组的ORR，PFS和OS；新辅助组的pCR率）。

1.4 数据分析

使用ReviewManager5.4.1进行Meta分析,在对数据进行异质性检验时，若P≥0.05和I2≤50%，采用固定效应模型对数据进行分析，若P＜0.05和I2＞50%，采用随机效应模型进行数据分析。对于只报道了中位数及最大最小值的连续性变量，按照Meta分析中连续性数据的深度提取方法进行处理[11]，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2 结果

2.1 纳入文献的一般特征

本研究共纳入5篇随机临床研究[8,12-15]，纳入的文献一般特征见表1。纳入研究均为质量较高的随机对照临床研究。

表1 纳入研究的基本信息

2.2 数据分析

纳入研究中应用，应用辅助化疗者使用PFS、OS、ORR作为结局指标，而新辅助化疗者应用pCR作为结局指标对纳入研究分别进行分析。

2.2.1 辅助化疗

在辅助化疗组中，纳入的三项研究均报道了PFS，共1632例患者，异质性检验I2＞50%，采用随机效应模型。可见总体效应量MD=0.51（-0.73，1.75），P=0.42（见图2a）。

有两项研究报道OS，异质性检验I2=91%，P=0.001，采用随机效应模型。MD=2.60（1.94，3.30），P＜0.00001（图2b）。对于ORR，共纳入1628例患者，异质性检验I2=0，采用固定效应模型（图2c）。总体RR=1.21（1.08，1.35）。

图2 辅助化疗的Meta分析

2.2.2 辅助化疗的PDL1-阳性亚组分析

由于阿替利珠单抗是PDL1的靶向药物，有两个研究分析了PDL1阳性亚组中的治疗反应（见图3）。共纳入661例患者（对照组285例，试验组376例），该亚组中，总体MD（PFS）=1.36（-0.86，3.59）；MD（OS）=3.49（-4.47，11.45）；在ORR方面，OR=1.70（1.24，2.33），P=0.001。

图3 辅助化疗的PDL1-阳性亚组分析

2.2.3 新辅助化疗

在新辅助化疗组，两项研究报道了pCR人数（见图4），进行数据分析后得到总体OR=1.27（0.54，2.97），且研究异质性I2=86%。

图4 新辅助化疗的Meta分析

3 讨论

本研究结果显示，阿替利珠单抗联合化疗药物在应用于辅助化疗时，阿替利珠能够延长试验组OS及ORR，体现了其良好的治疗活性，尤其是在ORR的分析中，各组不存在异质性，但尚不能说明其对三阴性乳腺癌有改善PFS的作用。在亚组分析中，对PDL1-阳性亚组进行分析，试验组并未延长三阴性乳腺癌患者的PFS及OS，仅ORR表现出显著性提高，且前两项异质性明显。对于这种异质性，可能是三阴性乳腺癌本身的异质性导致的[16]。而两个相关的不同的荟萃分析对多种ICI药物应用于三阴性乳腺癌的分析[17-18]得出了与本研究不同的结论：在化疗中加入PD1/PDL1阻断剂可改善PD-L1阳性TNBC患者的PFS，但纳入了其他药物特别是派姆单抗的阳性数据。尽管分析表明阿替利珠单抗能显著改善TNBC患者的OS和ORR，但对于PFS并未能显著延长。对于阿替利珠单抗联合化疗治疗三阴性乳腺癌的作用应当相对谨慎，严格遵照临床指南及阳性的Impassion130试验对拟治疗患者进行筛选。

在新辅助化疗组中，纳入的两篇研究得出了相反的结论，根据目前的研究尚不能说明阿替利珠单抗能够增加早期三阴性乳腺癌pCR率。应当对阿替利珠单抗结合新辅助化疗在三阴性乳腺癌患者中的应用保持谨慎[19]。

本研究也存在一定的不足之处：由于相关研究过少，应在相对保守看待阿替利珠治疗作用的基础上，期待相关研究的进一步报道。此外随机对照的Ⅲ期Impassion132试验正在评估阿替利珠单抗与一线化疗药治疗局部晚期/转移性TNBC复发的作用[20]，其结果可能能够进一步了解阿替利珠的作用；此外，PDL1表达阳性并不是公认的代表患者治疗反应性的指标，尽管Impassion130指出PDL1阳性亚组具有相对良好的治疗反应性，但也提供了部分PDL1阴性患者对阿替利珠单抗治疗反应的证据。目前治疗反应的指标尚是待解决的难题，有研究提出探索肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤突变负荷（TMB）等潜在指标有待临床研究及验证。

4 结论

本研究表明，现有研究提示阿替利珠单抗联用辅助化疗能够改善患者的ORR，OR=1.70（1.24，2.33），但并不能改善三阴性乳腺癌患者PFS/OS，且与新辅助化疗联用中对PFS也无显著改善。临床用药中考虑应用阿替利珠单抗时，应当严格按照Impassion130实验标准选择PDL1阳性患者联用白蛋白结合型紫杉醇进行一线治疗。