心率变异性联合心功能相关指标与慢性心力衰竭病人病情及室性心律失常的关系

吴婷玉，王本芳，徐 玮，姚慧强，徐淑楠，黄宇理

心力衰竭(heart failure,HF)是各种心脏疾病导致心室收缩和/或舒张功能不全，心排血量不能满足组织代谢需求，以体循环和/或肺循环淤血，器官、组织血液灌注不足的临床综合征。慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是心血管系统疾病的终末期表现和最主要的死因。而室性心律失常(ventricular arrhythmias，VA)是其常见并发症，可增加心肌耗氧量，加重病情，甚至发生恶性心律失常而猝死[1]。目前对CHF病人心功能的评估，临床常用的检查方法有美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和超声心动图等。NYHA心功能分级能在一定程度上反映病人的活动能力、病情程度，但掺杂的主观因素多，缺乏客观参数，故不能作为独立评价心功能的预后指标。超声心动图是目前临床心脏结构和功能评估的首选方法。其中，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)是评估左心室收缩功能的重要指标，左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension,LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic dimension,LVESD)可了解心室重构情况。BNP反映心功能紊乱的特异性及灵敏性，与CHF诊断、疗效及预后评价有关，可作为CHF心功能分级的独立预测因子[2]。近来国内外研究[3-4]发现，在CHF的发生及发展中常伴有自主神经功能受损，自主神经功能紊乱是CHF病人重要的死亡危险因素之一。心率变异性(heart rate variability，HRV)作为一项评价心脏自主神经功能的定量方法，具有无创伤性、重复性好的特点，可量化各种心脏和非心脏疾病的相关风险[5]。目前使用的HRV分析方法主要有线性分析和非线性分析法。线性分析常用的是时域分析和频域分析，其中时域分析简单方便，采用长程记录，主要是对24 h窦性心搏Normal to Normal(NN)间期的统计学分析，本文采用常见的HRV时域分析指标[24小时NN间期的标准差(SDNN-24h)、全程每5分钟NN间期平均值的标准差(SDANN)、全程每5分钟NN间期标准差的平均值(SDNN index)、全程相邻NN间期差值的均方根(rMSSD)、相邻NN间期之差大于50 MS的个数占总窦性心搏个数的百分比(PNN50)]。

尽管以上指标在CHF中的作用已有研究，但HRV联合心功能相关指标对HF病情评估及VA的关系研究并不多，且多数是单独按NYHA心功能或LVEF进行分组，对心功能的评价并不全面。本文通过不同NYHA心功能分组和LVEF分组，探讨HRV时域指标SDNN-24h、SDANN、SDNN index、rMSSD、PNN50联合心功能相关指标(BNP、LVEF、LVEDD、LVESD)与CHF病人病情及VA的关系，现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年7月至2021年7月在我院住院符合纳入条件且经严格的排除标准筛选出89例CHF病人为研究对象。其中男49例，女40例，年龄24～96岁，平均(66.3±13.8)岁。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)HF符合《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》中诊断标准[6]；(2)所有研究对象均在入院后行动态心电图(DCG)、超声心动图(UCG)及血BNP检查；(3)有完整的一般资料，血BNP、DCG及UCG结果。

排除标准：(1)心源性休克、严重的肥厚型或限制型心肌病、病态窦房结综合征、Ⅱ及Ⅲ度房室传导阻滞、异位心律、起搏器携带者；(2)患有其他系统严重疾病如恶性肿瘤、血液系统疾病、糖尿病、甲状腺功能异常、严重肝肾功能不全、电解质严重紊乱、急性脑血管意外、自身免疫性疾病者；(3)焦虑、抑郁等精神障碍、长期睡眠障碍、睡眠呼吸暂停综合征者；(4)DCG的记录中出现过多伪差、记录时间不满22 h者。

1.3 方法

1.3.1 分组 (1)按NYHA心功能分级方法，将CHF病人分为Ⅰ～Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组，比较3组在BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、HRV、室性期前收缩总数上的差异性。

(2)参考2016年欧洲心脏病学会[7]，按LVEF分3组，射血分数保留心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF，LVEF≥50%)组、射血分数中间范围的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction,HFmrEF，40%≤LVEF<50%)组、射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF，LVEF<40%)组，分析3组在BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、HRV、室性期前收缩总数上的差异性。

(3)参照《2020年VA中国专家共识(2016共识升级版)》[8]，进行VA判断并分类。将室性期前收缩数量超过30次/小时定义为频发室性期前收缩[9]。根据CHF病人的DCG报告资料，按有无频发室性期前收缩>30次/小时,室性期前收缩二、三联律,成对室性期前收缩及室性心动过速，分为VA阳性组与阴性组，比较2组在性别、年龄、NYHA心功能分级、BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、HRV上的差异性。

1.3.2 检查方法 (1)血BNP检测:采集病人的肘部静脉血5 mL，注入含3.8%质量浓度的枸橼酸钠的抗凝管，低温离心2 000 r/min，15 min，常规分离血清血浆，备用进行BNP检测。用德国雅培i2000SR型全自动生化分析仪通过化学发光微粒子免疫法检测病人血液内BNP水平。

(2)UCG检查：由心脏超声科医生采用Philips EPIQ5型彩色多普勒电脑超声诊断仪，对病人进行心脏彩超检查，测量LVEF、LVEDD、LVESD，以上数据均测量3个心动周期取均值，所有值均在窦性心律下测得。

(3)DCG检查：采用美国DMS300-4型12导联动态心电图机对病人进行DCG监测，由心脏电生理室专业医生进行数据分析、校正后得出VA指标：室性期前收缩、室性期前收缩二联律、室性期前收缩三联律、成对室性期前收缩、室性心动过速。仪器自动计算HRV，本文HRV时域分析法指标参考文献[10]。

1.4 观察指标 (1)一般资料：性别、年龄、NYHA心功能分级、病因；(2)血清学指标：BNP；(3)HRV指标：SDNN-24h、SDANN、SDNN index、rMSSD、PNN50；(4)超声心动图指标：LVEF、LVEDD、LVESD；(5)VA指标：室性期前收缩、室性期前收缩二联律、室性期前收缩三联律、成对室性期前收缩、室性心动过速。

1.5 统计学方法 采用t检验、方差分析、χ2检验、Pearson相关性分析和多因素logistic回归分析。

2 结果

2.1 病因构成 冠心病为CHF最常见的病因(50例，56.2%)，其次为扩张型心肌病(20例,22.5%)，心脏瓣膜病(11例,12.4%)，高血压(8例,9.0%)、酒精性心肌病(3例,3.4%)。

2.2 差异性分析

2.2.1 不同NYHA心功能分组与BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、HRV及室性期前收缩总数的关系比较 Ⅳ级组BNP、LVEDD、LVESD大于Ⅰ～Ⅱ级组和Ⅲ级组；Ⅳ级组LVEF、SDANN小于Ⅰ～Ⅱ级组和Ⅲ级组；Ⅲ级组SDNN-24h大于Ⅳ级组；Ⅲ级组rMSSD大于Ⅰ～Ⅱ级组，差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表1)。

表1 不同NYHA心功能分组与BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、HRV及室性期前收缩总数的关系

分组nSDANN/msSDNN index/msrMSSD/msPNN50/%室性期前收缩总数/个Ⅰ～Ⅱ级1783.82±32.06147.71±17.28042.71±15.7317.53±7.930272.94±569.141Ⅲ级4179.76±28.04767.88±40.90082.46±56.374*16.49±16.6451 345.10±2 611.032Ⅳ级3160.65±24.698*#55.58±32.81967.10±45.77510.45±12.3201 893.61±4 010.434F—5.542.364.273.101.62P—<0.05>0.05<0.05>0.05>0.05MS组内—769.8971 209.3432 255.121193.5138 841 742.162

2.2.2 不同LVEF分组与BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、HRV及室性期前收缩总数的关系比较 HFpEF组BNP、LVEDD、LVESD小于HFmrEF组和HFrEF组；HFpEF组LVEF、SDNN-24h、SDANN、SDNN index、rMSSD、PNN50大于HFmrEF组和HFrEF组，HFmrEF组LVEF大于HFrEF组，差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

表2 不同LVEF分组与BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、HRV及室性期前收缩总数的关系

分组nSDANN/msSDNN index/msrMSSD/msPNN50/%室性期前收缩总数/个HFpEF组4793.40±23.16575.74±38.99488.55±52.73317.47±16.1241 240.11±2 895.553HFmrEF组2554.16±18.456**41.76±19.462**46.24±34.622**7.32±9.810**1 099.48±2 002.861HFrEF组1748.88±15.033**41.94±17.988**51.12±35.528*7.29±8.957*1 924.65±4 327.046F—45.1013.028.836.330.43P—<0.01<0.01<0.01<0.05>0.05MS组内—424.145979.1912 056.767180.8459 087 469.635

2.2.3 不同VA分组与性别、年龄、NYHA心功能分级、BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、HRV的关系 VA阳性组男性占比、BNP、LVEDD、LVESD、SDNN index大于阴性组；阳性组LVEF低于阴性组，差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表3 不同VA分组与性别、年龄、NYHA心功能分级、BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、HRV的关系

分组nLVEDD/mmLVESD/mmSDNN-24h/msSDANN/msSDNN index/msrMSSD/msPNN50/%阳性组4662.98±11.46748.91±12.16399.70±46.82064.11±27.14667.04±43.04279.09±55.80213.83±14.843阴性组4252.00±11.35538.21±10.722105.05±32.13384.81±27.64451.57±21.63258.81±38.52811.38±13.592t—4.534.360.623.562.101.970.81P—<0.01<0.01>0.05>0.05<0.05>0.05>0.05

2.3 影响CHF病人VA的多因素logistic回归分析 以CHF病人是否发生VA作为因变量，将单因素分析中P<0.05的指标作为自变量纳入多因素二元logistic回归模型，方法采用逐步回归，模型的纳入标准为0.1，排除标准为0.15。结果显示，SDNN index和LVEDD增加是CHF病人VA的危险因素(见表4)。

表4 影响CHF病人VA的多因素logistic回归分析

2.4 相关性分析 结果显示，LVEF与SDNN-24h呈显著正相关(r=0.677，P<0.05)；BNP与LVEF呈显著负相关(r=-0.674，P<0.05)；BNP与SDNN-24h呈显著负相关(r=-0.626，P<0.05)(见图1～3)。

3 讨论

近年来伴随人口老龄化，各种心脏疾病的终末阶段均可导致HF，其患病率和发病率均明显增加，给我国带来巨大的公共卫生负担，迫切需要采取有效的预防和治疗措施。张韵娇[11]指出，CHF病人的病因中，冠心病居首位，呈逐年增加趋势，高血压性心脏病、扩张型心肌病的比例也呈上升趋势。本文也发现，冠心病为CHF最常见的病因，其次为扩张型心肌病，心脏瓣膜病，高血压、酒精性心肌病。随着生活水平提高和节奏加快，高脂高盐饮食、精神压力、吸烟酗酒、熬夜、病毒感染等因素均可导致以上病因。因此，通过健康宣教、改善不良生活方式、积极防治基础病、控制感染等措施对降低CHF发病率具有重要意义。

在HRV与CHF病人心功能的关系方面，有研究[12]发现，HRV可以将HF自主神经受损程度反映出来，心功能越差，HRV越低。何进舟等[13]研究结果显示SDNN-24h、PNN50、rMSSD和三角指数越低，CHF病人心功能越差，心力衰竭加重再住院或死亡心血管事件发生越高。袁春野[14]研究发现，CHF病人SDANN、SDNN较健康者明显降低，且随HF加重而逐步降低。邵嘉楠[15]研究发现，与HFpEF组相比，HFmrEF组及HFrEF组SDNN-24h、MSD、SDANN和pNN50均显著降低；与HFmrEF组相比，HFrEF组SDNN-24h明显降低。本文对HRV与CHF病人病情的差异性分析显示：(1)单独按NYHA心功能分组比较发现，Ⅳ级组SDANN小于Ⅰ～Ⅱ级组和Ⅲ级组，Ⅲ级组SDNN-24h大于Ⅳ级组，Ⅲ级组rMSSD大于Ⅰ～Ⅱ级组(P<0.05)。随NYHA心功能分级增高而下降，考虑与HF程度加重、交感神经系统兴奋性激活有关，rMSSD指标的结果与前人不同，且综合前人[12-14]关于HRV与NYHA心功能的多项研究，其结果也并不完全一致，考虑NYHA心功能虽能在一定程度上反映病人的活动能力、病情程度，但其依据的是病人主观感受，缺乏客观参数，当HF合并有焦虑、心脏神经官能症、更年期综合征，其主诉往往与真实病情不符，造成心功能分组有偏差，故NYHA心功能分级并不能作为独立评价心功能的预后指标。(2)单独按LVEF分组比较发现，HFpEF组SDNN-24h、SDANN、SDNN index、rMSSD、PNN50大于HFmrEF组和HFrEF组(P<0.05)，HFmrEF组和HFrEF组比较，HRV各指标均无统计学差异。本文与邵嘉楠[15]研究结果基本一致。LVEF值是反映左心室收缩功能的重要指标，但单纯用LVEF值分组来评价心功能损害程度其实并不全面，首先，对于HFpEF病人而言，虽然LVEF值正常，心室收缩功能尚可保持，但通常存在左心室肥厚或左心房增大等充盈压升高、舒张功能受损的表现，心功能整体情况并不容乐观。其次，本文HF病人中心脏瓣膜病占比12.4%，其中多分布在HFpEF组和HFmrEF组，且多以瓣膜关闭不全为主，以二尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全为例，收缩期血液反流入左心房，使左心房容量负荷增加，引起呼吸困难等HF症状，舒张期血液回流至左心室，使左心室容量负荷增加，但机体可通过Frank-Starling机制可使左心室每搏量增加，射血分数可维持在正常范围或轻度下降。加之LVEF值测量的准确性受技术人员的限制，故单独以LVEF值分组来评估心功能也并不全面。(3)综合以上2种分组的结果显示，SDNN-24h(反映HRV整体水平)、SDANN(反映交感神经张力大小)和rMSSD(反映迷走神经张力大小)同时与CHF病人的活动耐力及左心室收缩功能显著相关(P<0.05)，随CHF病人的心功能恶化、左心室收缩功能减弱而下降。表明SDNN-24h、SDANN和rMSSD不仅可反映心脏自主神经功能整体平衡情况，还能对CHF病人心功能损害程度的评估以及病情监测提供重要且准确的临床指导意义。

BNP是主要由心室肌分泌的多肽类因子，具有扩张血管、抑制血管平滑肌细胞生长、降低神经系统兴奋性等多种作用。陈蓉等[16]研究发现，CHF病人BNP水平与NYHA心功能分级呈正相关，本文研究结果显示，心功能Ⅳ级组BNP大于Ⅰ～Ⅱ级组和Ⅲ级组，HFpEF组BNP小于HFmrEF组和HFrEF组，VA阳性组BNP显著高于阴性组。表明BNP随心功能恶化、VA的增加而显著升高，证实了前人的研究结果。因BNP与心室充盈量、心肌纤维牵拉程度和神经内分泌有关，在慢性心功能不全时，心室负荷增大、心室壁重构、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统激活，BNP分泌量增多，随着心功能的改善，BNP下降。

在超声心动图相关指标(LVEF、LVEDD、LVESD)与CHF病人病情评估方面，多项研究[17-18]发现，CHF病人LVEDD显著上升，LVEF显著降低，且随着疾病严重程度增加而加剧。本文结果显示，Ⅳ级组LVEDD、LVESD大于Ⅰ～Ⅱ级组和Ⅲ级组，Ⅳ级LVEF小于Ⅰ～Ⅱ级组和Ⅲ级组(P<0.05)。HFpEF组LVEF大于HFmrEF组和HFrEF组，HFmrEF组LVEF大于HFrEF组，HFpEF组LVEDD、LVESD小于HFmrEF组和HFrEF组(P<0.05)。本文LVEF、LVEDD和LVESD指标在NYHA心功能分组和LVEF分组中的差异均有统计学意义，表明LVEF、LVEDD、LVESD能够准确地为CHF病人的心功能程度评估提供可靠的临床参考价值。原因为HF时，心肌收缩力下降，机体通过增加前负荷来增加心输出量，同时也导致心室舒张末期压力增高，进一步出现肺循环和/或体循环淤血，启动神经体液机制代偿，当交感神经过度兴奋，去甲肾上腺素释放增加，使心率增快、心肌收缩力增强，心排血量增加，外周血管阻力增加，使心肌氧耗增加，RAAS的激活，外周血管收缩，水钠潴留，心脏的前后负荷增加，使病人病情进一步加重和恶化[19]，导致心肌肥厚，心腔扩大，心脏重塑，最终导致不可逆的终末阶段。

在CHF病人发生VA方面，CHF交感神经系统的过度活跃影响着临床预后，同时也是引起心律失常和猝死的诱因[20]。心肌损伤导致的心脏结构变化及心功能减退是CHF的基本原因，心肌重构为CHF发生与发展的基础，重构部位细胞的异常连接使心肌细胞除极与复极出现不均衡性，部分心肌的自律性增高，从而也会导致VA发生率上升[21]。梁见弟等[22]单因素及多因素logistic分析结果均显示，心功能分级、LVEF、BNP是VA发生的影响因素。赵若寒[23]研究发现，超重、LVEDD增加及LVEF下降是CHF病人发生复杂性VA的独立相关因素。王晓飞等[24]研究显示，与对照组相比,室性期前收缩组病人rMSSD、PNN50明显增加(P<0.01)。表明部分特发性室性期前收缩的发生与交感和/或迷走神经张力变化相关。本文联合HRV和心功能相关指标，对CHF病人是否并发VA的单因素差异分析发现，VA阳性组BNP、LVEDD、LVESD、SDNN index大于阴性组；阳性组LVEF低于阴性组(P<0.05)。进一步多因素logistic回归分析结果显示，SDNN index(OR:1.033，95%CI:1.012～1.053，P<0.01)增加和LVEDD(OR:1.124，95%CI:1.069～1.182，P<0.01)增加是VA的危险因素。本文部分指标与前人研究结果相似，多项前人关于HRV与VA关系的研究结果差异性较大，不排除纳入病人临床资料异质性较大、排除标准的不同、HRV指标易受多种因素影响等，以上原因皆可导致统计的结果不尽相同。因此我们需要通过更多进一步大样本量的研究，为临床诊治提供更多依据。此外，在性别方面，本研究发现男性CHF发生VA比例更高(P<0.05)。考虑原因可能为男性的交感神经兴奋性高，更容易诱发VA的发生。叶敏霞等[25]研究指出，男性室性期前收缩的临床发作多可能与交感神经张力升高相关,女性则与副交感经张力及雌激素等多因素相关。

此外，本文经Pearson相关性分析证实，LVEF与SDNN-24h呈显著正相关(r=0.677)；LVEF与BNP呈显著负相关(r=-0.674)；SDNN-24h与BNP呈显著负相关(r=-0.626),与张红亮[26]研究结果一致，表明SDNN-24h、LVEF、BNP三者之间呈线性相关，对于CHF病人的病情评估具有重要的指导意义，值得临床医生关注。

综上所述，联合HRV部分指标(SDNN-24h、SDANN、rMSSD)和心功能相关指标(BNP、LVEF、LVEDD、LVESD)能够更加全面且准确地为CHF病人心功能程度的评估和病情监测提供显著的临床参考价值。SDNN index和LVEDD增加是CHF病人发生VA的危险因素，为临床预警高危人群，及时干预治疗、延缓疾病进展提供重要的参考价值。