乳腺癌患者外周血NLR LMR IL-17水平与预后的相关性研究

齐 晶， 李瑞娟

(1.西安交通大学第一附属医院乳腺外科， 陕西 西安 7100612.空军军医大学第二附属医院传染科， 陕西 西安 710038)

乳腺癌是威胁女性健康的恶性肿瘤之一。调查显示，全球每年新发乳腺癌100万余例，在我国乳腺癌的发病率约占所有恶性肿瘤的13%，且沿海发达城市的发病率呈上升趋势[1]。早期非转移性乳腺癌可通过局部手术、放化疗等手段有效控制疾病进展，而晚期转移性乳腺癌的治疗状况不容乐观[2]。组织病理学检查及穿刺活检是临床诊断乳腺癌的金标准，但不具备重复检测及动态评估的特点。因此，积极探索乳腺癌病情恶性程度及预后的预测指标，对患者的临床治疗意义重大。有研究指出，炎性反应在肿瘤细胞的增殖、转移中发挥重要作用，外周血淋巴细胞、白细胞、血小板及其衍生指标均可反映多种肿瘤细胞的炎性状态[3]。本研究旨在分析乳腺癌患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte monocyte ratio，LMR)及白细胞介素-17(interleukin-17，IL-17)水平对预后的预测价值，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2018年1月至2019年2月到我院就诊的120例乳腺癌患者为研究对象。纳入标准：①在我院接受乳腺癌根除术，并经术后组织病理学诊断为原发性乳腺癌，组织病理学诊断：根据组织浸润程度诊断疾病类型，采用改良的Scarff-Bloom-Richardson分级系统评估病灶组织学分级；②术前未接受放化疗治疗，且未发生远处转移的乳腺癌首次发病者；③对本研究知情同意者。排除标准：①有乳房手术史者或合并远处转移者；②患有心、肝、肾严重功能不全者；③合并其他恶性肿瘤者；④患有染色体疾病、自身免疫性疾病及全身性感染性疾病者。脱落标准：①研究中途自主退出或失访者。选取同期到我院行乳腺健康体检的106例受试者为健康对照。纳入标准：①无乳房手术史或入组前半年内无重大手术史者；②对本研究知情同意者。排除标准：①哺乳及妊娠期妇女；②合并内脏器质性病变、全身传染性疾病及其他恶性肿瘤者。本组所有患者均为女性，观察组年龄25～70岁之间，平均(46.21±16.35)岁，平均BMI(23.12±2.07)kg/m2；对照组年龄22～65岁之间，平均(45.02±12.27)岁，平均BMI(22.89±2.25)kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究符合赫尔辛基人体试验标准，经医院伦理委员会批准，(批号：2019HS0712)，所有患者知情同意。

1.2方法：所有乳腺癌患者及健康受试者入组后，留取其外周抗凝静脉血4mL，取2mL，1500r/min离心10min，分离上清，运用MD550酶标仪(美国Bio-Rad公司)及其配套试剂盒，行ELISA试验检测血清IL-17水平；剩余2mL采用SV-4C000064全自动血液分析仪(中国迈瑞医疗)进行中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及单核细胞计数，并计算外周血NLR和LMR值。所有乳腺癌患者出院后，对其进行跟踪随访，以电话随访为主，每3～6个月随访1次，随访至2022年2月截止。记录患者的病情进展情况，根据实体瘤疗效评价标准，评估靶病灶恢复情况：完全缓解(CR)-所有目标病灶完全消失；部分缓解(PR)-基线病灶直径总和缩小30%以上；疾病进展(PD)-出现新病灶或基线病灶直径总和增加20%以上；疾病稳定(SD)-基线病灶直径总和缩小，但未满足PR，或有增加但未达到PD。以随访期间疾病进展(乳腺癌复发、TNM分期上升、出现其他器官转移、死亡)判定为预后不良，反之则为预后良好[4]。

1.3观察指标：①比较乳腺癌组患者与健康受试者入组时的外周血NLR、LMR及IL-17水平；②分析乳腺癌患者入组时的NLR、LMR、IL-17水平与年龄、肿瘤大小、TNM分期等临床病理参数的关系；③比较乳腺癌预后不良与预后良好组患者入组时的外周血NLR、LMR、IL-17水平，分析上述炎性反应指标对乳腺癌预后不良的预测价值；NLR+LMR+IL-17联合诊断预后不良的判定标准：NLR、LMR、IL-17三项中有一项判定为预后不良则总体为预后不良，当上述三项指标同时判定为预后良好，则总体预后不良。

2 结 果

2.1乳腺癌组与健康对照入组时的外周血NLR、LMR、IL-17水平比较：乳腺癌组患者入组时的外周血NLR、IL-17水平显著高于健康对照组(P<0.05)，外周血LMR水平显著低于健康对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者入组时的外周血NLR LMR及IL-17水平比较

2.2乳腺癌患者入组时的外周血NLR、LMR、IL-17水平与病理参数关系分析：乳腺癌患者入组时的外周血NLR、LMR及IL-17水平与年龄、疾病类型、肿瘤大小、是否为三阴性乳腺癌、ki67水平及靶病灶评估情况无关(P>0.05)，与TNM分期有关(P<0.05)，见表2。

表2 乳腺癌患者入组时的外周血NLR LMR IL-17水平与病理参数关系分析

2.3不同预后结局乳腺癌患者的外周血NLR、LMR、IL-17水平比较：120例乳腺癌患者出院后进行追踪随访，截止到2021年11月，预后良好85(65.38%)例，预后不良35(29.17%)例(复发5例，TNM分期上升11例，其他器官转移7例，死亡12例)；预后不良组患者入组时的外周血NLR、IL-17水平显著高于预后良好组(P<0.05)，LMR水平显著低于预后良好组(P<0.05)，见表3。

表3 不同预后结局乳腺癌患者的外周血NLR LMR IL-17水平比较

2.4外周血NLR、LMR、IL-17水平对乳腺癌患者预后不良的预测价值：以外周血NLR、LMR、IL-17水平为检验变量，以是否预后不良为状态变量，取状态变量值为1，绘制ROC曲线，结果显示，外周血NLR、IL-17水平对乳腺癌预后不良均有良好的预测价值(AUC分别为0.787、0.821)，LMR预测乳腺癌预后不良局限性明显(AUC=0.652)，NLR+LMR+IL-17联合诊断预测价值最佳(AUC=0.866)，见表4、图1。

表4 外周血NLR LMR IL-17水平对乳腺癌患者预后不良的预测价值分析

图1 外周血NLR、LMR、IL-17水平对乳腺癌患者预后不良的预测价值ROC曲线

3 讨 论

在肿瘤的一线治疗中，外周血中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞水平常用来反映患者全身炎性反应状况，淋巴细胞可监视和杀灭肿瘤细胞，单核细胞可通过巨噬细胞产生肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子等炎性介质，调控血管生长及肿瘤细胞的增殖[5]。多项研究表明，外周血NLR及LMR是评估癌症患者预后不良的危险因素[6,7]。IL-17是一种由免疫细胞及肿瘤转化细胞分泌的细胞因子，以往人们对IL-17的认识多局限于其在自身免疫疾病中的促炎作用。近年来，随着研究深入，多数学者发现IL-17在多种癌症患者中呈高表达[8]。为进一步探究外周血NLR、LMR、IL-17与乳腺癌患者预后的关系，本研究选取120例Ⅰ～Ⅲ期患者展开分析，获得如下结果。

本研究中选取同期行健康体检的106例受试者为对照组，分析其外周血炎性指标，发现乳腺癌组患者的外周血NLR、IL-17水平显著高于健康对照组，LMR水平显著低于健康对照组，这与相关报道结论相符[9]。IL-17可刺激构成肿瘤微环境的髓源性抑制细胞或中性粒细胞的产生，以扩充髓系细胞。相关研究将NLR的升高机制解释为中性粒细胞相对增多，淋巴细胞相对减少导致的细胞微环境失衡[10]。Tao等[11]研究表明，中性粒细胞可通过与血液中的循环肿瘤细胞相互作用以促进胰腺导管癌的远端转移。而淋巴细胞的减少提示机体免疫功能下降，有利于肿瘤的发展。目前已证明中性粒细胞、淋巴细胞在促瘤炎性反应中发挥重要作用，但其对肿瘤预后的影响机制尚未完全明确[12]。进一步分析上述外周血炎性指标与乳腺癌患者临床病理参数的关系，显示乳腺癌患者的外周血NLR、LMR及IL-17水平与TNM分期有关，与患者年龄、肿瘤大小等无关。TNM分期是衡量患者疾病进展的重要指标。提示，外周血NLR、LMR、IL-17水平可一定程度反映肿瘤恶质程度。另外，本研究显示上述外周血炎性指标与患者入院时靶病变评估情况无关，这是由于临床病例复杂多样，术后放化疗等治疗方式的选择均可影响临床疗效。

本研究还对本组乳腺癌患者出院后进行跟踪随访，以癌症复发、TNM分期上升、出现其他器官转移及死亡为预后不良标准。所有患者均得到有效回访，统计发现120例患者中，预后不良35例，预后良好85例，且预后不良组患者入组时的外周血NLR、IL-17水平显著高于预后良好组，LMR水平显著低于预后良好组。说明，上述外周血炎性指标可为患者预后评估提参考。ROC曲线结果显示，外周血NLR、IL-17水平对乳腺癌预后不良均有良好的预测价值(AUC分别为0.787、0.821)，而LMR的预测局限性明显(AUC=0.652)，三者联合的预测效能最佳(AUC=0.886)，但特异度较低(68.20%)。因此，临床应综合患者血液生化指标、影像学检查、病理组织学检查等资料进行预后评估，以提高预测效能。

综上所述，乳腺癌患者外周血NLR、IL-17水平升高及LMR水平降低在评估患者预后不良方面有良好参考价值。外周血炎性指标可实现重复性动态监测，临床应用时建议采用多指标联合检测，预测效能更佳。