靶向治疗联合化疗治疗表皮生长因子受体+肿瘤蛋白53共突变肺腺癌患者的疗效及安全性

武阳，侯建峰，刘畅

郑州大学附属洛阳中心医院肿瘤科，河南 洛阳 471000

肺腺癌的发生、发展与宿主细胞的固有免疫和适应性免疫有关。目前，治疗肺腺癌的主要手段是手术、放化疗，其中，卡铂是常用的一线化疗药物。据报道，以T淋巴细胞为主导的细胞免疫在抗肿瘤免疫反应中具有一定作用[1-2]。紫杉醇为天然抗肿瘤药物，被广泛应用于各种肿瘤的临床治疗中，但是不良反应较大。随着医学技术的发展，靶向治疗在肺腺癌患者的治疗中得到应用，其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺腺癌最为常见的驱动基因[3]。研究表明，多个基因突变会降低肺腺癌的治疗效果[4]。然而，对于EGFR+肿瘤蛋白 53（tumor protein 53，TP53）共突变是否会对治疗效果产生影响，目前尚无统一观点。本研究探讨靶向治疗联合化疗治疗EGFR+TP53共突变肺腺癌患者的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年7月至2019年2月郑州大学附属洛阳中心医院收治的EGFR+TP53共突变肺腺癌患者的病历资料。纳入标准：经病理学检查符合《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》[5]中的相关诊断标准；生存期＞6个月；入院前未接受任何抗肿瘤治疗；中性粒细胞≥1.5×109/L，血红蛋白≥100 g/L，血小板≥100×109/L，肌酐清除率≥50 ml/min。排除标准：小细胞肺癌；凝血功能异常；对本研究所用药物过敏；合并免疫系统、血液系统疾病；无法接受放化疗；存在精神障碍、语言障碍。根据纳入、排除标准，共纳入120例EGFR+TP53共突变肺腺癌患者，按照治疗方式的不同分为对照组及观察组，每组60例。对照组患者给予化疗，观察组患者给予化疗+靶向治疗。对照组中，男38例，女22例；年龄59～80岁，平均（71.42±6.23）岁。观察组中，男37例，女23例；年龄60～82岁，平均（71.43±5.32）岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予化疗，使用紫杉醇前6、12 h，口服3 mg地塞米松，使用紫杉醇前30 min肌内注射20 mg苯海拉明、静脉滴注300 mg西咪替丁进行预处理。第1天，静脉滴注175 mg/m2紫杉醇，时间为3～4 h；第1天，静脉滴注卡铂[AUC=5 mg（/ml·min）]。每3周为1个治疗周期。

观察组患者在对照组的基础上给予靶向治疗，口服奥希替尼80 mg，每天1次。治疗至患者不能耐受不良反应或肿瘤进展时停药。于治疗2个周期后评估两组患者的疗效。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效 治疗2个周期后，按照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6-8]评价疗效。经影像学检查发现所有病灶完全消失为完全缓解（CR）；病灶直径总和缩小≥30%为部分缓解（PR）；病灶直径总和增加≥20%或有新病灶出现为疾病进展（PD）；病灶直径总和有缩小趋势但未达到PR的标准，或者直径总和有增加趋势但未达到PD的标准为疾病稳定（SD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 不良反应 参照美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）4.0版[9]，分为0～4级。

1.3.3 肿瘤标志物 分别于治疗前后采集患者空腹静脉血5 ml，离心处理，转速为3000 r/min，时间为10 min，将血清分离后使用酶联免疫吸附法对患者的血清肿瘤标志物水平进行检测，包括细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）[10-11]。

1.3.4 外周血淋巴细胞亚群 分别于治疗前后采集患者的静脉血2 ml，进行抗凝处理后，采用全自动流式细胞分析仪对外周血淋巴细胞亚群水平进行检测，包括CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+[12-13]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者ORR、DCR分别为55.00%（33/60）、80.00%（48/60），均高于对照组患者的35.00%（21/60）、61.67%（37/60），差异均有统计学意义（χ2=4.848、4.881，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

观察组患者中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、甲状腺功能异常、肝肾功能减退发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

2.3 外周血淋巴细胞亚群水平的比较

治疗前，两组患者 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于本组治疗前，CD8+水平均低于本组治疗前，且观察组患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者外周血淋巴细胞亚群水平的比较

2.4 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者 CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA水平均低于本组治疗前，且观察组患者CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

3 讨论

肺腺癌具有发病率高、病程短、预后差、发病隐匿等特点，大部分患者发现时已经处于中晚期，需采用放化疗、免疫治疗等保守治疗以延长其生存期。目前，治疗肺腺癌多以铂类药物联合治疗为主，随着对肿瘤治疗的不断深入研究，研究者们发现部分肺腺癌患者可采用个体化靶向治疗，但该治疗费用较高，因此，当前治疗肺腺癌的主要手段仍是细胞毒药物。不同的药物治疗方案对患者的疗效及不良反应都会有所差异，为提高肺腺癌患者的疗效及安全性，临床研究者一直致力于寻找安全有效的治疗方案。

卡铂是临床上治疗肿瘤的一线化疗药物，其活性、抗肿瘤谱与顺铂相似，具有良好的化学稳定性，可以促进DNA链间与链内交叉相连，对DNA分子结构造成破坏，进而抑制肿瘤的生长。紫杉醇是提取自红豆杉树皮的紫杉类衍生物，对肿瘤细胞分裂、增殖具有良好的抑制效果，可发挥抗肿瘤作用，常被用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等[14]。但是，紫杉醇难溶于水，需将其置于乙醇、聚氧乙基蓖麻油混合溶媒内进行治疗，由于聚氧乙基蓖麻油在人体内会产生组胺，所以治疗时会有明显的过敏反应出现，在治疗前需要使用地塞米松等进行预处理，以降低其安全风险。第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的主要代表药物为奥希替尼，适用于T790M耐药突变的患者。在临床应用中，可利用EGFRT790M突变丰度预测奥希替尼治疗晚期EGFRT790M突变非小细胞肺癌患者的有效率和无进展生存期[15]，为精准靶向治疗提供思路。朱朝勇和曹淑琴[16]研究给予观察组厄洛替尼联合奥希替尼治疗，给予对照组厄洛替尼治疗，结果表明，治疗后，观察组患者CYFRA21-1、CEA、CA125水平及DCR、总有效率均优于对照组，厄洛替尼联合奥希替尼治疗EGFRT790M突变患者安全有效。邵岚和张沂平[17]研究表明，奥希替尼治疗能够取得较高的总有效率，而且研究证实体力状况（performance status，PS）评分为0～1分、无吸烟史、女性能够获得较高的总有效率。本研究检测肿瘤标志物CA125、CEA，其中，CEA是肿瘤相关抗原的一种，属于酸性糖蛋白，具有细胞膜和人类胚胎抗原特性，最初是从人体结肠和胚胎组织中被提取出来的，广泛存在于从内胚层细胞分化出来的肿瘤细胞表面。CA125属于糖类抗原的一种，是临床常用的诊断肿瘤性疾病的肿瘤标志物之一，主要分布于肿瘤细胞表面，是肿瘤细胞分泌出来的糖蛋白类物质[18-19]。本研究中，观察组患者ORR、DCR均高于对照组，且治疗后观察组患者CA125、CEA水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

研究指出，机体抗肿瘤免疫效应最主要的方式是细胞免疫，因此对淋巴细胞亚群进行监测可以有效评估非小细胞肺癌患者的病情[20]。CD3+是T淋巴细胞的特有分子标志，存在于T淋巴细胞表面；CD4+是调控免疫反应的重要细胞，在抗肿瘤免疫过程中发挥了辅助/诱导作用，其分泌能够有效增强细胞的免疫作用，使B细胞增殖，促进抗体产生[21]；CD8+是共同受体主要表达在表面的细胞毒性T细胞，可抑制体液免疫和细胞免疫，其分泌增多为肿瘤细胞的增殖与转移提供基础条件[22-23]。当CD4+/CD8+处于平衡状态时说明机体的免疫反应正常，若其比值下降，则说明机体的免疫功能也有所降低。本研究中，治疗后，观察组患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+水平低于对照组，说明靶向治疗联合化疗可提升机体免疫功能，因为靶向治疗可对巨噬细胞产生刺激，使其向M1极化，防止其向M2极化，调节免疫功能[24]。此外，CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA是重要的肿瘤标志物，其在众多肿瘤中均呈高表达，因此可将上述各指标作为评估肺腺癌患者病情的指标。本研究中，治疗后，观察组患者各项肿瘤标志物水平均低于对照组，说明靶向治疗联合化疗可促进肿瘤细胞凋亡。因为靶向治疗可抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使纺锤体无法形成，加强对肿瘤细胞的灭杀作用，便可降低肿瘤标志物水平[25]。综上所述，EGFR+TP53共突变时靶向治疗联合化疗治疗肺腺癌可提高治疗效果，降低肿瘤标志物水平，具有良好的耐受性。