儿童性早熟血清IGF-1、FSH、LH变化及影响因素

向静瑶,王晓瑜,徐开渝,刘铸容

性早熟指性发育异常早现，一般指男孩9岁、女孩8岁前出现青春期发育[1]。儿童性早熟以女童多见，近年发病率呈上升趋势。性早熟可使儿童骨骺融合提前且过早加速发育，使其生长期明显缩短[2]。因此，为减少性早熟给儿童身心健康造成的不利影响，临床早期诊治尤为重要。性早熟的病因现尚未十分明确，但一般认为与下丘脑负反馈敏感性降低和性激素增高等有关[3]。血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)对下丘脑生长激素释放激素的合成具有负反馈调节作用。卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)等是临床较为常见的性激素指标，可反映儿童激素水平[4]。鉴于此，本研究观察性早熟患儿血清IGF-1和FSH、LH水平变化，探讨血清IGF-1和FSH、LH检测对儿童性早熟诊断价值，并对儿童性早熟影响因素进行分析，旨在为该病临床诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年9月—2021年9月我院收治的儿童性早熟99例作为研究组，男21例，女78例；年龄6～12(8.06±1.92)岁；父母文化水平：小学及以下22例，中学或中专43例，大专及以上34例；家庭经济情况：一般36例，中等51例，良好12例。纳入标准：①符合性早熟相关诊断标准[5]；②临床资料完整；③年龄<13岁；④无智力障碍和先天性疾病。排除标准：①确诊外周性性早熟者；②先天性甲状腺功能减退症伴发的性早熟者；③心、肺和肝等脏器功能严重障碍者；④乳房Tanner分期>3期和已经月经来潮者；⑤个别性征发育但无性腺发育的单一性性早熟者。另选取同期在我院进行健康体检的发育正常儿童64例作为对照组，男10例，女54例；年龄5～12(7.88±1.74)岁；父母文化水平：小学及以下16例，中学或中专28例，大专及以上20例；家庭经济情况：一般24例，中等30例，良好10例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法

1.2.1仪器与试剂：离心机由长沙湘仪离心机仪器有限公司提供；罗氏全自动免疫分析仪和全自动电化学发光免疫分析仪，IGF-1和FSH、LH试剂盒均购自德国罗氏诊断有限公司。

1.2.2样本采集：所有入选患者血液检查前1 d不进行剧烈运动，于空腹状态下抽取静脉血5 ml，静置10 min，于4 ℃条件下离心机3000 r/min离心10 min，分离上层血清，立即送检或-20 ℃低温保存待检。

1.2.3标本检测：应用全自动免疫分析仪采用化学发光法检测血清IGF-1水平，应用全自动电化学发光免疫分析仪采用电化学发光法检测血清FSH和LH水平，具体操作严格遵循说明书进行。正常参考值范围[6]：IGF-1<188 ng/ml，FSH<6 U/L，LH<2 U/L。

1.3观察指标 比较2组血清IGF-1和FSH、LH水平变化，探讨儿童性早熟的影响因素，分析血清IGF-1、FSH、LH及三者联合对儿童性早熟的诊断价值。

2 结果

2.12组血清IGF-1和FSH、LH水平比较 研究组血清IGF-1和FSH、LH水平均高于对照组(P<0.01)，见表1。

2.2儿童性早熟影响因素单因素分析 2组肥胖情况、性早熟家族史、母亲初潮年龄、含防腐剂及色素食品食用情况及血清IGF-1、FSH、LH水平比较差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)，见表2。

2.3儿童性早熟影响因素多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析结果显示，肥胖、性早熟家族史、母亲初潮年龄≤13岁、经常食用含防腐剂与色素食品和血清IGF-1、FSH、LH水平升高是影响儿童性早熟的独立危险因素(P<0.05,P<0.01)，见表3。

2.4血清IGF-1、FSH、LH及三者联合对儿童性早熟诊断价值 ROC曲线分析结果显示，血清IGF-1和FSH、LH三者联合检测诊断儿童性早熟的曲线下面积和敏感度、特异度均高于单独检测(P<0.01)，见图1及表4。

图1 血清IGF-1、FSH、LH及三者联合对儿童性早熟诊断价值的ROC曲线IGF-1为胰岛素样生长因子-1，FSH为卵泡刺激素，LH为黄体生成素，ROC为受试者工作特征

表1 2组血清IGF-1和FSH、LH水平比较

表2 儿童性早熟影响因素单因素分析[例(%)]

表3 儿童性早熟影响因素多因素Logistic回归分析

3 讨论

近年来，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，儿童性早熟发病率呈逐渐增高趋势，是小儿内分泌系统常见疾病之一[7-8]。性早熟包括中枢性、外周性及单一性性早熟，其中以中枢性性早熟居多(占92%)，可造成儿童性激素提前分泌，导致骨骼成熟时间和骨骺融合时间提前，同时增加了各种肿瘤疾病发生的风险[9-10]。目前，有关儿童性早熟的病因尚未十分明确，但有研究报道雌性激素受体基因突变或基因多态性可能是诱发儿童性早熟的原因之一[11]。因不同类型性早熟患儿治疗方法和临床转归存在一定差异，故早期明确诊断尤其重要。

IGF-1属于单链碱性蛋白，是促进长骨干骺端生长板成骨细胞及软骨细胞分裂、增殖的直接刺激因子，对下丘脑生长激素释放激素的合成具有负反馈调节作用[12-13]。IGF-1随儿童年龄增长而升高，进入青春期后会迅速增高，在成人期逐渐下降[14]。因此，IGF-1是青春发育启动的重要信号之一，同时亦是联系生殖与营养的纽带。国外有研究报道，小鼠IGF-1基因被敲除后，卵泡不会再发育和排卵，且初情期也随之消失，认为IGF-1对卵泡可能具有启动作用[15]。另外，国内有研究发现，儿童发生性早熟时IGF-1水平可能提前异常升高[16]。本研究结果显示，研究组血清IGF-1和FSH、LH水平均高于对照组，且多因素Logistic回归分析结果显示血清IGF-1是影响儿童性早熟的独立危险因素，证实了上述观点。推测其原因可能是儿童出现性早熟后，下丘脑-性腺轴激活提前启动，生长激素分泌异常，刺激生长激素胰岛素样生长因子轴，导致IGF-1水平增高[17]。说明IGF-1在诊断儿童性早熟中具有重要意义。

有研究显示性早熟女童乳房发育与母亲初潮时间具有密切联系[18]。还有研究报道，经常食用含防腐剂和色素食品可能会导致儿童体内的血脂代谢出现紊乱，若儿童运动较少会造成肥胖，肥胖常常和内分泌紊乱同时出现，而性早熟本身就属于一种内分泌失调性疾病[19]。LH和FSH均是人体最重要的促性腺激素，皆由垂体分泌。随着儿童青春发育的进展，促性腺激素释放激素呈脉冲式分泌，LH和FSH释放增加，青春期前以FSH增高为主，青春期则以LH增高为主[20]。儿童在青春期出现性征发育的关键因素为体内LH和FSH释放频率、脉冲强度大小发生改变，随着人体发育，LH和FSH释放频率、脉冲强度大小亦会随之改变[21]。因此，临床上可通过检测儿童LH和FSH来评估性早熟情况。本研究结果显示，研究组血清FSH和LH水平均高于对照组，多因素Logistic回归分析结果显示，肥胖、性早熟家族史、母亲初潮年龄≤13岁、经常食用含防腐剂与色素食品和血清FSH、LH水平升高是影响儿童性早熟的独立危险因素。提示肥胖、性早熟家族史、母亲初潮年龄≤13岁、经常食用含防腐剂与色素食品作为因变量会导致血清LH、FSH水平升高，而血清LH和FSH可能参与儿童性早熟的发病机制，通过检测血清LH和FSH水平或可为儿童性早熟临床诊断提供指导意见。为提高儿童性早熟临床诊断准确性，本研究就血清IGF-1和FSH、LH对儿童性早熟的诊断价值绘制了ROC曲线进行分析，结果显示血清IGF-1和FSH、LH三者联合检测诊断儿童性早熟的曲线下面积和敏感度、特异度均高于单独检测。说明与血清IGF-1和FSH、LH单独检测比较，三者联合检测诊断儿童性早熟的价值更高，可为儿童性早熟临床诊断提供可靠依据。

综上所述，性早熟患儿血清IGF-1和FSH、LH水平升高；肥胖、性早熟家族史、母亲初潮年龄≤13岁、经常食用含防腐剂与色素食品和血清IGF-1、FSH、LH水平升高是影响儿童性早熟的独立危险因素；血清IGF-1和FSH、LH三者联合检测诊断儿童性早熟的价值较高。