不同视网膜血管性疾病黄斑区结构及微循环变化的对比

谷愉 陆楠 孙佳 燕鹏 杨冬妮

世界致盲性视网膜疾病绝大多数来源于视网膜血管性疾病[1]其中糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)、视网膜动脉阻塞(artery vein occlusion,RAO)及高血压视网膜病变占据着重要地位[2-5]。DR及RVO主要累及静脉；RAO及高血压视网膜病变主要累及动脉[6]，不同部位的微血管变化可能导致黄斑区视网膜结构的不同改变。传统的荧光素眼底血管造影术(fluorescein fundus angiography,FFA)为有创的侵入性检查，很难用于大规模临床研究及疾病早期诊断，也不能分辨出视网膜深、浅层图像，而相干光层析血管成像术(optical coherence tomography angiography,OCTA)弥补了这一缺点。本综述应用OCTA相关数据，对比上述疾病黄斑区结构及微循环的变化。由于各疾病特点及眼科干预程度不同，RVO及DR相关研究较多；高血压视网膜病变及RAO较少。

一、各疾病黄斑区结构的评价

黄斑形态的评价具有重要临床意义，为黄斑病变的评估提供了客观依据。评价其结构的主要参数有：黄斑中央视网膜厚度(central macular thickness,CMT)、黄斑中心凹无血管区(foveal avascular zone,FAZ)面积及非圆度指数(acircularity index,AI)。

1.CMT CMT是黄斑中央视网膜厚度，有研究者将其定义为黄斑中心凹中心1 mm区域的平均视网膜厚度(CRT、CST与此同意义)[7-10]。Ashraf等[10]认为黄斑中央厚度等于或大于300 μm为异常。CMT的测量可以明确疾病导致的黄斑水肿程度及水肿消退后对于视网膜的损害程度。

在RVO中，黄斑水肿者CMT增加，RVO引起的黄斑水肿，多为累及视网膜中心的巨大水肿，在垂直扫描中CRVO引起的黄斑水肿多表现为对称性，BRVO则表现为单侧[11]，Lenis等[12]认为CRVO引起的黄斑囊样水肿位于以中层和外层为主的视网膜全层，囊液多分布于中央凹周围的4个象限；在DR中，黄斑水肿者CMT增加[13]，其特征为弥漫性或局灶性视网膜增厚，黄斑囊样水肿多位于视网膜中层和外层(外核层及Henle纤维层[14])，较少累及内层，且囊液多表现为不对称分布，多位于靠近微动脉瘤的中心凹旁区域，4个象限同时累及概率较低[11，12]；在个案报道的定性分析中，RAO及高血压视网膜病变均可引起黄斑水肿，导致CMT增加，其中RAO黄斑囊样水肿可能影响视网膜外层[15，16]。Spaide[17]回顾了视网膜血管性疾病黄斑囊样水肿状态下的相关病理生理学研究，认为囊样间隙主要位于视网膜内核层及Henle纤维层，部分患眼可见以神经节细胞层为主的内层视网膜。

在上述疾病的进展中，CMT的变化较为相似，视网膜血管性疾病导致的血-视网膜屏障功能损害，视网膜急慢性水肿、渗出，引起CMT增加，此外黄斑中心凹缺少Müller细胞，使相关细胞之间黏附疏松，更易发生水肿，随着有效治疗或病情转归，缺血组织丢失，黄斑区可能会发生薄变[17]，CMT降低。上述疾病，黄斑囊样水肿是引起CMT显著增大及黄斑区结构巨大变化的重要原因，其病理生理机制尚未完全清楚，也正是这一因素，让部分研究者放弃了在此状态下应用OCTA对于具体疾病的探究。上述疾病，黄斑囊样水肿多累及视网膜外层即深层毛细血管层，对此发生的机制，不同研究者给了出不同观点，Lenis等[12]认为在视网膜血管性和炎症性疾病中，囊样液体均出现于视网膜中层和外层，这可能由深层毛细血管渗漏引起，而 Spaide[17]则认为在正常情况下，液体的产生可能来自视网膜浅表血管层，通过视网膜间质组织，最终被Müller细胞和深层毛细血管丛吸收排出，视网膜血管性疾病黄斑囊样间隙出现在深层血流减少或缺失的区域，可表明深层毛细血管可能参与了视网膜液体的排出。此外，在解剖上位于视网膜外层的外丛状层为疏松网状结构，此处阻力较小，血-视网膜屏障破坏后液体易累及该处。

RVO及DR黄斑水肿分布位置及水肿剧烈程度有所不同。RVO是静脉引流受阻所导致的毛细血管结构受损，最先累及血管内皮细胞，导致血管通透性增加，血-视网膜屏障破坏表现的更为广泛、剧烈。DR毛细血管结构受损，最早累及周细胞，导致毛细血管扩张，微血管囊形成，血-视网膜屏障破裂可以表现的较为局限。RVO黄斑水肿及囊样水肿可出现于神经纤维层或神经节细胞层，与DR黄斑囊样水肿位置存在明显差异，Munk等[14]认为在RVO中，视网膜神经纤维层及神经节细胞层静脉瘀滞及渗漏导致了该处液体的产生，其通过分析相关研究认为，在RVO导致的黄斑水肿中，视网膜静脉的瘀滞、静水压的增加及缺氧先于血管通透性的增加及细胞因子的释放。

2.FAZ FAZ是黄斑中心凹无血管区，在OCTA图像上，表现为无清晰血流信号区域，与精细视觉功能密切相关[18],其评价参数包括了FAZ面积、AI、周长及最大直径等，其中关于FAZ面积及AI的研究较多。FAZ面积在视网膜深、浅层毛细血管网处可分两层；AI是FAZ周长与等面积圆周长之比，是评估FAZ不对称性的可靠参数，已被证明可无创性量化DR的严重程度[19]。

在RVO中，大多数研究认为，患眼FAZ面积显著大于对侧眼，且深层FAZ面积增大更为显著[20-22]，RVO患眼AI亦增大[22，23]；在DR中，有研究表明FAZ面积可随疾病严重程度逐渐扩大[24]，增殖期浅层FAZ面积显著高于非增殖期[10]，早期DR患者AI增大[25]；在急性RAO中，Yang等[7]认为患眼FAZ面积与对侧眼相比无统计学差异，RAO患眼AI增大，但该研究样本量小，且为回顾性研究，具有一定局限性；慢性高血压无视网膜病变者，FAZ面积显著大于健康对照眼，深浅层面积差异尚无统一观点。其中，Sun等[26]认为深层FAZ面积扩大，Lee等[27]认为浅层扩大，确切变化有待进一步研究。

RVO、DR及高血压者均可致FAZ面积扩大。FAZ由毛细血管在中央小凹附近环绕形成，血管的损伤及堵塞，增加了毛细血管内压和静水压，导致血流量减少，从而出现低灌注甚至不灌注，可致FAZ面积扩大。Balaratnasingam等[9]认为无血管区的细胞主要由脉络膜滋养，在生理条件下，脉络膜循环能够满足FAZ代谢需求，当视网膜血管损伤后，脉络膜无法为其提供充足的氧，视网膜内氧的供需失衡，可致FAZ面积扩大。

RVO与DR均易累及近静脉侧的深层毛细血管网[6]，但二者在累及FAZ深浅层问题上有所不同。RVO深层无血管区面积扩大更显著，可能由于与浅层相比，深层毛细血管受累更严重。Kang等[20]认为RVO主静脉血管内压增大，深层毛细血管流体静压升高更显著，导致该引流区域的视网膜灌注减少，而浅层毛细血管直接连接到具有较高灌注压力和氧供的视网膜小动脉,故不易累及。Wakabayashi等[8]认为RVO深层毛细血管因没有血管平滑肌细胞覆盖，受到了高静脉压的严重影响，导致内皮间隙的扩张和开放。DR深层毛细血管密度显著降低[28，29]，但其深层FAZ面积扩大并不显著。Kim等[30]认为神经退行性改变已被证明是DR的早期过程，先于临床可见的视网膜血管病变发生。Kocer等[31]认为糖尿病患者黄斑区受损由神经和血管因素共同造成，且二者相互影响，因此DR患者FAZ面积改变原因与RVO不同，DR所致FAZ面积扩大可能与毛细血管受累及神经退行性改变均相关，具体关系尚需进一步探究。

RAO及高血压视网膜病变均易累及近动脉侧的浅层毛细血管网[7]，二者FAZ面积的相关研究较少。在目前的研究中，慢性高血压无视网膜病变者，深、浅层FAZ面积变化尚无统一观点，在上述Sun等[26]研究中，高血压患者与健康对照者年龄差异有统计学意义，且未对患者血压控制情况进行监测，高血压持续时间也未说明，相比之下，Lee等[27]研究不存在上述问题，但其未对OCTA深层图像进行分析。

DR、RVO和RAO中AI均可增大。在RVO中，处于疾病亚临床状态时[32]，AI的改变不明显，当疾病发生时增大[22]；在DR中，AI随着疾病的进展而继续增大[19]。临床实践表明健康人群FAZ形状通常为圆形或椭圆形，视网膜血管性疾病患者，此处易受累及，表现为FAZ的不对称和拱环的不规则形状，从而导致患眼FAZ周长的测量值大于同面积圆的周长。

二、各疾病黄斑区微循环的评价

黄斑区微循环的评价具有重要临床意义，为明确该区域缺血程度提供了客观依据。评价微循环血管密度及形态的参数主要有：血管密度VD vessel density、血管骨架密度(skeleton density，SD)、血管直径指数(vessel diameter index，VDI)及分形维数(fractal dimension，FD)。

1.微循环血管密度 微循环血管密度包括了VD及SD。在OCTA图像上，VD(PD)是血管占据的像素总和与图像总像素之比；SD(VLD)是所有血管骨架化(视网膜血管宽度为一个像素)后的像素与图像总像素之比[33-35，38，39]。VD及SD更加客观的体现了视网膜灌注情况。大多数研究使用了以黄斑中心凹为中心3 mm×3 mm的区域，并划分了1.0 mm和3.0 mm的内环和外环，作为黄斑中心凹和中心凹旁区域。

在RVO中，患眼VD及SD显著低于对侧眼，深浅层无显著差异[20]，Samara等[21]发现BRVO患眼未受累区域深层VD显著低于对侧眼相同区域；在DR中，患眼VD显著低于健康对照眼[37]，且SD及VD随DR严重程度的加重而逐渐降低[38]，深浅层无显著差异[39]，部分研究者认为，无糖尿病视网膜病变VD或SD的降低，主要出现在深层[35,37]；在急性RAO中，Yang等[7]发现患眼VD显著低于健康对照眼，深浅层无统计学差异，对侧眼浅层VD明显低于健康对照眼；高血压视网膜病变者视网膜毛细血管密度降低，深层降低与发病风险显著相关[40，41],高血压无视网膜病变者，深浅层VD降低的差异性尚无统一结论[26，40，42]，现已知血压控制情况对VD有显著影响[43]。

不同视网膜血管性疾病，均可引起相关血管闭塞，VD或SD降低。视网膜的缺血和炎症可能导致血管中整合素、选择素和粘附因子的变化，从而加剧白细胞瘀滞、缓慢滚动及跨上皮迁移，白细胞骨架发生变化，最终堵塞了相关毛细血管[17]。Ryu等[33]通过分析认为RVO血管内皮生长因子的过度表达，可能加剧视网膜毛细血管的非灌注，此外，内皮细胞的腔内增值和白细胞沉积，及视网膜水肿对于相关血管的压迫，将进一步导致毛细血管永久性关闭；糖尿病患者微循环的改变与糖基化终末产物的过量生成，蛋白激酶C的激活，免疫炎症因素，血管内皮生长因子的作用相关[6]；Li[44]认为高血压视网膜病变者血管密度的减少源于血管管径的狭窄；RAO相关机制的研究较少。

在各疾病发展的不同时期，VD及SD表现出了不同变化。上述疾病的“潜在状态”(即BRVO患眼未见明显改变区域，DR早期患者，RAO对侧眼与慢性高血压无视网膜病变者)，RAO可能主要累及浅层毛细血管，RVO与DR主要累及深层毛细血管，高血压视网膜病变相关问题有待进一步研究；当疾病已经导致视网膜发生明显改变时，RVO、DR及RAO患眼微循环血管密度均显著低，深浅层无统计学差异。Lim等[45]认为高血压发生初期，主要累及视网膜小动脉，随着高血压状态的持续，动静脉均可受累。Ashraf等[35]认为，随着DR严重程度的增加，深浅层VD差异不再明显，由此我们或可认为，视网膜血管性疾病早期，累及视网膜血管类型或层次不同，然而随着病变的不断进展，可累及全视网膜血管。

在RVO和DR的研究中，上述血管密度的变化大部分发生在中心凹旁区域。对此，Chen等[23]认为中心凹很大一部分由FAZ组成，其血管稀少，发生的相关变化不会显著影响黄斑中心凹；Ryu等[33]认同外周视网膜对血流的微小变化较黄斑区更敏感这一观点，而这能否说明黄斑中心凹周围区域，对于血流的变化较中心凹更敏感，尚需进一步的验证。

2.微循环血管形态 微循环血管形态主要包括VDI及FD。VDI是视网膜非骨骼化血管面积与骨骼化血管总长之比，可用VD除以SD计算，表示血管口径[46，55]；FD由计数法在血管骨架化图像中计算得来，可量化血管分支程度，提供了血管复杂性指标，血管分支模式图越复杂，FD越高[33，34]。在CRVO及NPDR中，患眼FD分别较对侧眼及健康眼降低，VDI增大，深层更显著[36，46]；血压值的增高与视网膜动脉直径减小有关[47]，Li等[44]动物实验结论与此相似，而Kipli等[48]认同视网膜血管增宽是高血压视网膜病变的先兆。目前尚无关于应用OCTA，RAO及高血压视网膜病变FD及VDI的研究。在RVO及DR中，FD均降低，且与VD、SD降低基本保持一致，这与疾病导致的视网膜血管损伤密切相关，Chen等[49]认为机体为补偿糖尿病早期黄斑区低灌注产生的缺血缺氧，视网膜毛细血管收缩，深层比浅层更早、更显著，进而导致相关区域FD下降，但该观点不能支持患者VDI增高的客观现象。在RVO及DR中，深层VDI增大显著，与深层血管更易受累相关。Kipli等[48]认同RVO管径增大可能是静脉完全闭塞前，存在血管暂时性闭塞阶段，受影响静脉充血、扩张；在DR中,血糖控制不佳，首先损害与毛细血管紧张性密切相关的周细胞，导致血管扩张，此可能为DR管径增大的原因[7]。Li等[44]通过分析相关研究认为，高血压视网膜病变血管直径减少，即血管管腔狭窄，始于肌源性反应，也与血管的肥厚性重塑相关。

三、总结

不同视网膜血管性疾病，均可引起CMT、FAZ面积、AI增大及微循环血管密度、形态改变，由于各疾病病理机制不同，导致了不同疾病之间黄斑区结构与微循环的细微差别。在本文研究的四种疾病中，RVO导致的黄斑囊样水肿对视网膜浅层的影响较其他疾病更加显著；微循环变化导致了FAZ的改变，在DR中，可能有其他同等重要因素参与其中；目前的研究表明，RVO及DR微循环的变化可能始于视网膜深层毛细血管，RAO及高血压视网膜病变的相关研究较少，且后者的研究结论差异较大，这可能由纳入标准导致，具体原因尚需进一步探究。视网膜血管性疾病黄斑区结构及微循环变化的具体原因及相关机制尚未完全明确，有待进一步探究，目前越来越多研究表明，线粒体损伤是DR重要原因[50-52]，且先于组织病理学改变发生[53]，与之相关的分子及基因研究为DR治疗提供了新思路，其他视网膜血管性疾病线粒体是否有相似改变，尚需进一步研究。

应用OCTA，探究不同视网膜血管性疾病，不仅可以明确各疾病在发生发展过程中黄斑区的变化，而且有助于我们对该类疾病形成某些统一或差异性认识，进而更好评估疾病发生风险，判断病情及预后。目前，研究者在应用OCTA研究各疾病的过程中，使用的设备及获得数据的方式有很大差异，我们很难直接分析不同研究者的同类数据，从而影响了我们对于疾病更加清晰的认识，希望未来的设备可以有统一标准。应用OCTA，探究不同视网膜血管性疾病，可以让我们在活体上看到疾病对于视网膜结构及微循环的影响，其为该类疾病病因及病理机制的研究提供了一定指导方向，期待更多相关研究。