婴儿血管瘤的研究进展

范琴，王树坚，李娜，黎毅，姚艳

（曲靖市妇幼保健院，云南 曲靖 655000）

婴儿期血管良性肿瘤分为婴儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）、先天性血管瘤（congenital hemangioma，CH）、分叶状毛细血管瘤（lobular capillary hemangioma，LCH）等类型，其中以IH最常见，IH在出生时或出生后不久出现临床症状。国外报道IH发病率4%～5%，国内发病率略低于国外。国外研究[1]发现IH的发生率为2.6%，另一项研究对594例＜9个月的婴儿进行随访研究[2-3]发现，IH发病率为4.5%。MULLIKEN等[4]在1982年根据病变的细胞生物学和自然史对血管瘤分类，将血管类型的胎记分为血管瘤和血管畸形。2018年国际血管瘤和脉管畸形研究学会（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）[5]将IH分为单发型、多发型、节段型、中间型4种类型。其临床分类又分为浅表性、深在性、混合性（浅表性+深在性）、网状性/顿挫性/微增生性和其他。传统意义认为，IH可最终消退，这种保守疗法导致许多并发症及后遗症的发生，如毁容、溃疡、视力丧失及气道受损等。病灶每增长1 cm2就会增加4%的治疗需求，同时，也会有5%并发症的风险发生[6]。IH患儿从1～10岁，每年瘤体平均会有10%的增生。国外研究[7]表明，患儿3.5岁以前瘤体达到最大增生程度，因此，应在患儿3.5岁前干预。经过治疗后的血管瘤不会导致皮肤异常，如皮肤萎缩、变色等，而未经治疗的血管瘤患儿中有≥50%会产生瘢痕、萎缩、增生、变色和毛细血管扩张等[8]。临床中，IH的准确分型、分类，并发症的控制对其治疗方案的选择、预后具有重要意义，可有效避免出现严重或永久性的后遗症。目前，国际上对IH严重程度的评分标准主要有血管瘤严重性量表（the hemangioma severity scale，HSS）和血管瘤活动评分表（hemangioma activity score，HAS）两种。HAS在评估治疗效果方面更具有优势和专业性[9]。目前，IH发生的确切机制尚不明确，国内外统一认为，血管内皮生长因子的异常增殖是IH发生的主要原因[10]。有研究显示，IH与肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）可能存在关系[11]。目前可供选择的治疗方式较多，临床医生需根据病情制订个体化治疗方案。

1 β受体阻滞剂

1.1 系统β受体阻滞剂 2008年LÉAUTÉ-LABRÈZE等[12]最先在全世界报道口服普萘洛尔治疗血管瘤的研究，普萘洛尔治疗IH开始应用于临床，该治疗方法迅速普及到世界各地。普萘洛尔治疗血管瘤的完整机制尚不明确，目前公认其主要通过阻断血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的促血管生成信号来阻止IH的生长，在药物作用后期会加速异常细胞的凋亡。普萘洛尔治疗婴儿血管瘤在2014年3月已获得美国食品和药物管理局的批准，但该药也存在禁忌证，如心源性休克、慢性窦性心动过缓、慢性低血压、二级或三级心脏传导阻滞、心力衰竭、反应性气道疾病史、年龄在5周内的早产儿等。因此，临床建议普萘洛尔初始口服剂量为每天0.5～1 mg/kg，分2～3次口服。剂量可以在2周内逐渐增加至每天0.5 mg/kg，最终达到每天2 mg/kg的目标剂量。普萘洛尔的疗效好，总体安全性高且不良耐受性风险低。全身性应用普萘洛尔治疗最常见的不良反应包括嗜睡、腹泻、烦躁、四肢发冷、皮疹等，不常见的不良反应包括支气管痉挛、低血糖、情绪障碍、心动过缓和低血压。但有时也需警惕该药的一些严重不良反应。国外大量研究报道，患儿口服普萘洛尔可引起较为严重的罕见并发症[13-15]，即高血钾，血钾含量最高可达7.3 mmol/L，此类患儿改为阿替洛尔治疗，以防高血钾的产生。截至目前，尚无指南建议对婴儿血管瘤患者口服普萘洛尔后应进行血清钾水平检查，但有学者建议提高对潜在严重不良事件的认识，并提醒皮肤科医生注意该情况[16]。由于高钾血症的无症状性质及其可能造成严重后遗症，需要进行前瞻性研究证实，其实际患病率和相关的危险因素。此外，口服普萘洛尔部分患儿停药后会出现病情反复，约1%的患儿对普萘洛尔具有耐药性[17]。普萘洛尔诱导的高钾血症的机制认为与钠-钾-腺苷三磷酸酶功能降低引起的钾吸收功能受损有关。阿替洛尔与脂溶性的β受体阻滞剂比较，理论上中枢神经系统不良反应发生率会更低，阿替洛尔对β1肾上腺素能受体的亲和力更高，因此，可用阿替洛尔治疗高血钾患儿。国内有研究显示，阿替洛尔治疗血管瘤患儿的重度不良反应发生率低于普萘洛尔[18]。目前，这两种药物使用尚不广泛，还需更大样本的对照研究。普萘洛尔对于各型血管瘤效果均较明显，且国内许多学者常将普萘洛尔联合聚桂醇注射或联合局部外用噻吗洛尔治疗不同类型的血管瘤，均取得满意效果，卢国坚[19]对43例患儿进行分组，21例单纯口服普萘洛尔，22例口服加局部注射聚桂醇治疗，结果表明，联合治疗起效更快，用药疗程更短。李晓飞等[20]应用普萘洛尔口服联合噻吗洛尔外敷治疗浅表、深部及混合性血管瘤，疗程均在6个月内，结果表明，联合治疗可降低普萘洛尔的口服剂量，提高疗效，且能减少并发症的发生。

1.2 局部β受体阻滞剂 局部β受体阻滞剂对于浅表的小的单纯型的血管瘤可以采用局部β受体阻滞剂治疗，局部使用噻吗洛尔和普萘洛尔疗效确切，优于局部使用类固醇治疗。除直接治疗瘤体外，局部治疗也可以作为辅助手段帮助治疗，在系统应用受体阻滞剂中局部应用可以降低复发率[21]。最常见的不良反应为局部刺激、溃疡及支气管痉挛，由于局部用药也会全身吸收，少数发生窦性心动过缓。可选用1%或2%的普萘洛尔凝胶，外敷患处，普萘洛尔对表皮黏膜的渗透性是噻吗洛尔的10倍，因亲水性的噻吗洛尔不易透皮吸收，可增加局部用药次数等方法改善。

2 激素

未应用普萘洛尔前，系统激素是治疗IH 的主要手段，目前，主要用于普萘洛尔有禁忌证或β 受体阻滞剂治疗失败的患者，其主要机制是抑制血管内皮生长因子。常用剂量每天2～3 mg/kg，疗程6～12 个月，甚至更长，不良反应主要有胃肠道刺激、生长发育迟缓、胰岛素抵抗等。局部应用强效糖皮质激素，如氯倍他索可用于治疗浅表的有溃疡的血管瘤。曲安奈德注射液局部注射适用于小而深的瘤体，常用剂量10～40 mg/ml，最大剂量＜每天3 mg/kg，常见的不良反应有局部皮肤萎缩、坏死、钙化、色沉。

3 其他药物

咪喹莫特与噻吗洛尔疗效相似，但后者起效时间更快，颜色消退明显，不良作用轻，因此，目前是IH 的二线或三线治疗。长春新碱由于不良反应明显，目前仅适用于卡-梅现象（kasabach-merritt phenomenon，KMT）。干扰素α机制主要是抑制血管生成，常见不良反应有发热、中性粒细胞减少等，由于其不良反应严重，目前，临床运用较少。局部注射博来霉素曾使用广泛，但注射后会发生严重溃疡、萎缩等，目前不推荐常规使用。研究[22]表明，血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ在调节IH 中的细胞增殖中起关键作用，但目前尚需大样本的研究来证实其治疗机制及治疗作用。

4 激光疗法

4.1 脉冲染料激光 激光通过选择性光热作用治疗IH，在特定的波长下，激光与血红细胞中的氧合血红蛋白结合，瞬间吸收大量能量，产生局部热损伤破坏血管内皮及外壁而达到治疗作用。脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）是治疗浅表性IH 的首选，最新的PDL 配备动态冷却装置，在缓解治疗疼痛的同时也减少了对正常组织的热损伤。建议一般在＜6 个月的婴儿使用，根据情况每2～4 周治疗1次。脉冲染料激光主要不良反应有色素沉着、局部溃疡、瘢痕等。常用激光参数设置为：波长595 nm，光斑直径7 mm，能量流量7.5～15 J/cm2，脉宽0.45～20 ms，频率1～1.5 Hz，发射时间20.0 ms，间隔10.0 ms。国内外有研究用PDL 联合咪喹莫特或噻吗洛尔效率更高，不良反应发生率低[24-28]。

4.2 Nd.YAG激光 Nd.YAG 激光1 064 nm 激光能量高、穿透性好，适用于较深（4～6 mm）或血管径比较大的瘤体，且通过激光热效应迅速吸收瘤体内红细胞和血红蛋白，造成管腔内堵塞，从而萎缩血管瘤。常用参数：光斑直径为6 mm，脉宽设置范围为2～20 ms，能量密度范围为45～12 J/cm。每次治疗间隔时间为5～8周。由于Nd.YAG激光穿透性深，操作中患儿疼痛会更明显，能量过大常易引发瘢痕，在特殊部位如关节、囟门处的操作要尤为注意。Nd.YAG 激光对黑素吸收率低，治疗后色沉发生率小。

4.3 氩激光及CO2激光 氩激光波长较短且损伤正常组织，而CO2激光烧灼后易产生疤痕，因此，这两种类型的激光目前临床不推荐使用。

5 聚桂醇注射

聚桂醇为聚桂乙烯月桂醇化合物，具有低毒和低致敏性，是一种新型的硬化剂。临床上常用于治疗下肢静脉曲张、静脉畸形、内痔等。可直接损伤血管内皮，促进血管瘤瘤体内部形成微血栓，导致局部组织纤维硬化，最终闭塞血管腔，瘤体逐渐萎缩消退，可以直接注射原液，也可采用泡沫注射。泡沫注射方法是采用Tessari法[29]，即将2个10 ml一次性注射器通过1 个三通旋塞阀连接，相互快速推注10 次，然后将三通阀口关小，迅速进行10 次推注，造成湍流产生泡沫。泡沫制作完成后需尽快注射。体积较小的瘤体采用单点注射，在瘤体最隆起处进针，回抽出血液后，缓慢注药至局部皮损稍发白为止；体积较大的瘤体，采用多点注射，从周边开始在瘤体的上、下、左、右各注射1针，最后在中心部位注射一针。注射完成后快速拔针，用方纱压迫止血，观察30 min无活动性出血才可离院。一般间隔1 个月再次注射。常见的不良反应包括局部瘢痕、局部萎缩等[30]。国内研究报道，单独应用聚桂醇局部注射治疗婴儿体表血管瘤疗效较好，起效快，复发率低[31]。除单独应用外，临床中根据具体情况聚桂醇还可联合普萘洛尔、激光等方法进行治疗。

6 手术治疗

患有巨大血管瘤或有明显后遗症的患儿，应尽早手术治疗，同时，药物治疗失败或有结构功能损伤的患儿也应尽早手术。临床上，常合并介入一起治疗，张毅等[32]研究表明，介入栓塞联合手术切除治疗患儿头面部复杂性供血的巨大血管瘤疗效满意。

7 其他

同位素敷贴由于其易引发放射性溃疡和白斑，目前，临床已放弃使用同位素敷贴。冷冻疗法由于其深度不好把握，过浅疗效差，过深则导致局部萎缩或造成疤痕增生，因此，冷冻治疗IH临床应用较少。

8 小结

IH作为儿童中最常见的良性血管瘤，临床医师在评估时，应当根据患儿的年龄、病变大小、病变深度、生长速度、形态、位置、并发症等方面综合评估，并制定个体化治疗方法。对于单纯性、局部发生、位置表浅且较小的血管瘤可观察，如家属有迫切治疗需要的可考虑外用药物促进瘤体消退。激光治疗中PDL 及Nd.YAG 均临床疗效确切。病变范围大、数量多、呈节段性、发生溃疡或位置处于眼周、面部、气道的IH，需系统评估和治疗，并全面管理患儿，包括拍照、病情严重程度评分等。普萘洛尔作为系统治疗的一线用药目前得到国内外肯定，其他受体阻滞剂，如阿替洛尔等是否同普萘洛尔具有相同治疗效果及不良反应情况还需要大量的临床研究。