清肺解毒汤治疗脓毒症临床观察

杨薇琳 梁 瑞 王 茜

脓毒症(Sepsis)为临床上部分急危重症患者的常见并发症，多见于感染、严重创伤、重大烧伤、重大外科手术术后，能够诱发脓毒性休克及多器官功能障碍综合征(MODS)[1]。此病在任何年龄、任何基础疾患背景下均可发生，往往病情发展迅速，病死率极高。目前脓毒症发病率及病死率仍处于较高水平，据统计，世界范围内每年罹患脓毒症患者大约有2000万人之多，其中并发脓毒性休克患者可达半数之多，其中死于脓毒症的患者占比约为26%，而根据另一项涵盖近200万例死亡病例报告，其中与脓毒症相关的死亡病例数占比达12.6%，并推论，中国当年死于脓毒症病例约为100万[2]。此病发病机制复杂，其病理生理过程涉及炎症、免疫和凝血功能障碍等多个方面，主要由机体免疫功能紊乱所致[3]。针对此病，现代医学主要基于治疗原发病及规范抗感染治疗基础上采取液体复苏、运用血管活性药物、糖皮质激素、抗凝、肾脏替代疗法、机械通气等综合治疗手段，但也面临耐药菌产生、多重感染发生、合并胃肠功能障碍和凝血功能紊乱等多方面问题[4]，随着中医药治疗脓毒症研究的深入，发现中医药在治疗脓毒症方面有助于提高临床疗效，减轻因大剂量或长时间使用抗生素、糖皮质激素等药物所带来的不良反应，减少胃肠功能紊乱、血栓等并发症，降低病死率，中医药思路方法逐渐发挥其独特优势[5]。本研究采用清肺解毒汤对脓毒症进行治疗，取得较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择郑州市第六人民医院2020年6月—2021年6月收治的70例肺部感染所致脓毒症患者为研究对象，随机分为对照组与观察组各35例，对照组男19例，女16例；年龄18～70岁，平均年龄(48.13±5.26)岁；平均APACHEⅡ评分(22.18±2.34)分。观察组男18例，女17例；年龄18～69岁，平均年龄(47.86±5.12)岁；平均APACHEⅡ评分(22.24±2.29)分。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获院伦理委员会批准，患方如实了解方案并签署同意书。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①参照《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[6]关于脓毒症诊断标准；②中医辨证属热毒炽盛证，症见高热，汗出，口渴欲饮，喘息气粗，或烦躁不安，或神昏，小便短赤，大便秘结，舌质红绛、苔黄燥，脉数；③年龄≥18岁但不超过70岁；④依从性良好；⑥近3个月内未参加或未来1个月内不会参加其他的药物临床试验者。排除标准：①合并心、肝、肾等严重基础疾病无法控制者；②合并恶性肿瘤者；③合并严重血液系统疾病者;④免疫低下或使用免疫抑制剂者;⑤不能耐受中药汤剂或对中药成分过敏者；⑥处于不可逆的临终状态者;⑦合并认知障碍或精神疾病者。

1.3 方法2组患者均予以常规治疗方案，对照组在诊断明确后尽快进行经验性抗感染，并根据疗效及病原学依据、药敏试验结果调整抗感染治疗方案。同时，加强液体复苏及营养支持治疗，积极控制血糖，预防应激性溃疡，抑制毛细血管微栓形成、纠正电解质紊乱、酸碱失衡。对照组予常规药物抗感染及各项对症支持治疗，观察组在对照组治疗基础上予以清肺解毒汤口服。清肺解毒汤药物组成:黄连12 g，黄芩10 g，黄柏10 g，栀子12 g，桑白皮15 g，浙贝母10 g，瓜蒌皮12 g，桔梗10 g，大黄8 g。大便不通加厚朴、枳实；大渴不已加石膏、天花粉；神昏烦躁加水牛角、玄参、连翘；气促加杏仁；痰湿阻遏加胆南星、竹茹；瘀毒内阻加丹参、川芎。中药均由郑州市第六人民医院中药房提供制备，分早晚2次内服。2组疗程均为7 d。

1.4 观察指标①由2名及以上主治医师共同参与比较2组治疗前、治疗后第3天、第5天、第7天中医证候评分变化情况。②采用APACHEⅡ系统评分、感染相关器官功能衰竭估计(SOFA)评分及血清降钙素原(PCT)3个指标，APACHE总分值为0～71分，得分越高表示病情越重，病死率越高;SOFA评分总分值为0～24分，得分越高表示病情越重。PCT采用免疫荧光法测定检测。分别于第1天、第3天、第7天进行评价。③分别于治疗前后抽取2组患者空腹静脉血检测TNF-α、IL-6及IL-1β。④同时留取抗凝静脉血，检测外周血CD14+单核细胞人白细胞DR抗原(HLA-DR)及T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+)水平。

2 结果

2.1 2组患者中医证候积分比较治疗后，2组中医证候积分较前显著降低(P<0.05)且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者中医证候积分比较 (分，

2.2 2组患者APACHEⅡ评分 SOFA评分及血清PCT水平比较2组患者治疗后APACHEⅡ评分、SOFA评分及血清PCT水平均较前显著下降(P<0.05)，观察组治疗后APACHEⅡ评分、SOFA评分及血清PCT水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者APACHEⅡ评分 SOFA评分及血清PCT水平比较 (例，

2.3 2组患者治疗前后炎性因子比较2组患者治疗后TNF-α、IL-6及IL-1β均较前显著下降(P<0.05)，观察组明显低于对照组 (P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后炎性因子比较

3.4 2组患者治疗前后免疫功能比较治疗后，2组CD4+及CD14+单核细胞HLA-DR均较治疗前显著升高(P<0.05)，CD8+无明显改变(P>0.05)，组间比较，观察组治疗后CD4+及CD14+单核细胞HLA-DR均显著高于对照组(P<0.05)，CD8+水平与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨论

机体失控性炎症反应学说被认为是脓毒症发病机制的重要基础，基础研究已经证实，促炎反应与抗炎反应的失衡将会启动炎症级联反应，从而介导脓毒症的发生[7]。促炎因子在炎症发生与发展过程中发挥重要作用，TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ等均为重要的促炎因子。其中，TNF-α为炎症早期阶段最主要促炎因子，也是机体炎症反应最强启动因子，通常在病变初期即可迅速升高至峰值，在免疫防御反应中扮演者重要角色，与此同时，TNF-α还介导了内毒素损伤效应，从而影响脓毒症的严重程度[8]。IL-1主要通过IL-1β表达并与TNF-α共同启动炎症反应，IL-1β为核心致炎因子，能够与IL-10等抗炎因子抗衡，与脓毒症多器官损伤密切相关[9]。IL-1作用可产生IL-6，IL-6是一种能够与TNF-α共同促进T淋巴细胞增殖的炎症介质，通常通过检测血浆中IL-6水平预测脓毒症严重程度[10]。

表4 2组患者治疗前后免疫功能比较 (例，

从免疫学角度来看待脓毒症，其实质发生严重感染或创伤性疾病后机体随之发生的免疫应答失调并进而引起的多脏器功能障碍。脓毒症的发病关键除了全身性炎症反应，更与机体免疫调控机制紊乱密不可分，在脓毒症的初期，免疫应答主要体现在促炎介质的过度产生及释放,从而引起发热、心率加快及呼吸急促等表现，这一过程在清除致病原的同时也不可避免地增加了机体免疫损伤，可进一步加剧炎症反应,而在脓毒症进展期，会发生免疫应答抑制，表现为免疫细胞数量减少及功能减退，出现巨噬细胞失活、抗原递呈能力及淋巴细胞增殖活性下降。抑制性细胞因子的释放及淋巴细胞的凋亡也会引起脓毒症免疫抑制,发生免疫抑制后，机体出现继发性感染风险也会随之显著增加，病死率亦随之升高[11]。CD4+T 淋巴细胞可协助产生抗体，参与体液免疫，同时，CD4+还能够协助CD8+及巨噬细胞功能，还参与免疫记忆过程，通过多个途径调控免疫反应。CD4+细胞数量或功能的下降可增加机体易感性，并能够重新激活休眠病毒，还可以导致机会性细菌感染。CD8+细胞具有细胞毒性，能抑制抗体合成及T细胞增殖，调节体液免疫与细胞免疫，保持内环境稳态。除应用CD4+、CD8+细胞计数评价细胞免疫功能外， HLA-DR水平在评价免疫功能方面也逐渐引起人们重视。HLA-DR表达在抗原呈递和辅助T细胞过程中发挥着关键作用，HLA-DR表达下降往往意味着发生了免疫抑制，研究发现，重症脓毒症患者HLA-DR水平低者往往病死率更高。

鉴于炎症反应和免疫失调在此病发病中的影响，抗感染治疗、糖皮质激素的运用及免疫疗法在治疗脓毒症中起到了重要作用。长期使用抗生素面临耐药菌产生、多重感染发生等问题。糖皮质激素抗炎能力强大，但同时也能加速特异性免疫细胞凋亡，因此，在脓毒症的治疗中是否常规使用糖皮质激素仍然存在争议。乌司他丁能拮抗下游有毒炎性介质，可发挥对多器官的保护作用，展现出较好的临床疗效。胸腺肽α1可拮抗淋巴细胞成熟过程中的凋亡，并增强细胞免疫，从而改善机体免疫功能，但乌司他丁和胸腺肽α1二者价格高昂，患者往往难以承担。在对抗炎症及免疫调节方面，中医药可发挥其独特优势。

毒邪是脓毒症发生发展过程中的关键病理基础，在脓毒症初期，由于机体正气不足，而复感外来毒邪，邪气损伤机体，伤及络脉，导致全身性反应。随着毒邪的进一步深入，可发生瘀毒互结，阻于络脉，释放大量内生毒邪，内外毒邪胶结，合而为病[12]。热毒壅盛，久则伤及元气，并可形成瘀血、痰浊，因此，治疗脓毒症，当在清热解毒的同时，注重培补元气，标本兼顾。本研究采用清肺解毒汤对脓毒症进行治疗。清肺解毒汤化裁自黄连解毒汤，由黄连、黄芩、黄柏、栀子、大黄组成，黄连泻脾火于中焦，兼能清心火，为君药；黄芩泻肺火于上焦为臣药；黄柏泻肾火于下焦；栀子通泻三焦之火，从膀胱而出。阳盛则阴衰，火盛则水衰，故用大苦大寒之大黄抑阳而扶阴，泻其亢盛之火，俱为佐药。现代药理学研究发现，黄连解毒汤可通过多通路多靶点降低血清炎症因子水平，方剂中的小檗碱、黄柏内酯、巴马汀等成分可与Caspase-3、MMP9等因子紧密结合，继而下调IL-1β，IL-6 及 TNF-α等炎症因子水平[13,14]。王俊力等[15]研究发现，黄连解毒汤含药血清能有效抑制TLR4信号通路，进而抑制核转录因子-κB 抑制因子α(IκBα)和NF-κBp65蛋白磷酸化及NF-κB p65核转位，从而减少IL-1β及IL-6分泌。

本研究发现：治疗后观察组中医证候积分、APACHEⅡ评分、SOFA评分及血清PCT水平均显著低于对照组，提示清肺解毒汤对脓毒症进行治疗可有效减轻患者临床症状、控制感染、减轻功能衰竭状态、提高临床疗效。治疗后观察组血清TNF-α、IL-6及IL-1β均显著低于对照组，CD4+及HLA-DR均显著高于对照组，而CD8+水平与对照组相比差异无统计学意义，提示本方案更加能有效降低患者炎症因子水平，抑制炎症反应，并调节机体免疫功能。综上所述，清肺解毒汤能有效降低脓毒症患者炎性因子水平，调控免疫应答，继而提高临床疗效，值得临床推广。