丹瓜方治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病临床观察*

杨柳清 衡先培 李 亮 王志塔 陈敏灵

2型糖尿病不仅是非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎的独立危险因素，也是促进肝脏纤维化的重要因素，2型糖尿病合并NAFLD的患者更容易发生脂肪性肝炎及进展为肝纤维化，甚至是肝硬化、肝癌。有研究表明，进展性肝纤维化不仅导致心血管事件发生率及病死率增加，也是肝移植的主要病因[1-3]。因此早期积极有效地干预2型糖尿病合并NAFLD患者，防治并延缓肝纤维化的进展具有重要的临床意义。既往的动物研究表明，具有痰瘀同治作用的丹瓜方对有降糖、降脂、减轻体质量，改善胰岛素抵抗和改善NAFLD进展的作用[4-6]，是科室的协定处方。为探讨丹瓜方防治2型糖尿病合并NAFLD的机制，本研究采用丹瓜方治疗痰瘀型2型糖尿病合并NAFLD患者，观察其对肝纤维化评分(NFS)和血清肝纤维化指标等的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年12月—2020年12月福建中医药大学附属人民医院内分泌科门诊及住院且辨证为痰瘀型2型糖尿病合并NAFLD，且NFS>0.676的患者。用随机数字表法将112例符合纳入标准的患者随机分为对照组和治疗组，对照组55例、治疗组57例。因对照组剔除2例，治疗组剔除3例，最终对照组53例、治疗组54例。其中对照组男26例、女27例；年龄(55.34±8.31)岁；病程(3.30±2.50)年。治疗组男28例、女26例；年龄(57.27±9.20)岁；病程(4.80±3.10)年。2组年龄、性别、病程比较差异均无统计学意义(P>0.05)，2组具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准①符合《中国 2型糖尿病防治指南(2017 年版)》[7]中2型糖尿病的诊断标准；②符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8]中非酒精性脂肪性肝病的诊断标准，且NFS评估为进展性肝纤维化，即NFS>0.676。

1.2.2 中医证型诊断标准参照《中西医结合糖尿病诊疗标准(草案)》[9]中痰瘀型辨证标准，主症：心胸窒闷、头晕目眩、肢沉体胖、舌暗红有齿痕、苔浊腻、脉弦滑；次症：嗜睡、痰多口黏、胸闷气短、肢体酸痛。按证候的重、中、轻、无，分别给予6分、4 分、2 分、0分。判断：主症≥6 分，或主症≥4分且次症≥4分即痰瘀型成立。

1.3 纳入标准①符合西医2型糖尿病和NAFLD的诊断标准；②符合中医证型诊断标准；③年龄30～70岁；④自愿接受本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准①其他类型型糖尿病；②其他肝脏疾病导致的严重肝损伤(肝酶超过正常上限3倍以上)患者；③合并急性脑梗死、急性心力衰竭、急性心肌梗死、急性呼吸衰竭等严重疾病；④妊娠或哺乳期妇女；⑤合并肿瘤患者。

1.5 中止及剔除标准①受试者未按要求治疗及检查；②病例资料收集不全；③受试者要求退出研究。

1.6 方法

1.6.1 治疗方法参照《中国2 型糖尿病防治指南(2017 版)》[7]，对照组予饮食控制(每日总热量摄入按20～25 kcal/kg计算)、运动指导、降糖、降脂和糖尿病健康教育等治疗；其中降糖药物根据患者的血糖情况依次予二甲双胍缓释片(天方药业有限公司，国药准字 H20031225，规格：500 mg)，2次/d，1粒/次，早晚餐后口服；吡格列酮片(天津武田药品有限公司，国药准字 J20140082，规格：15 mg)，2次/d，1粒/次； 阿卡波糖片(拜耳医药保健有限公司，国药准字 H19990205，规格：50 mg),3次/d，2粒/次,3餐时口服； 降脂药物采用阿托伐他汀片(齐鲁制药有限公司，国药准字 H20193143，规格：20 mg)，1次/d，1粒/次，口服。治疗组在对照组治疗基础上，加用丹瓜方(丹参、瓜蒌、川芎、郁金、薤白、法半夏、赤芍等)口服治疗，水煎服，每日1剂，分早晚2次服用，每次200 ml。2组均连续治疗12周。

1.6.2 观察指标①证候积分：参照2005 年《中西医结合糖尿病诊疗标准(草案)》[10]对2组患者治疗前后的症状进行评分，分为无、轻、中、重。无症状记0分，主症轻、中、重分别记2、4、6分，次症轻、中、重分别记1、2、3分。舌象有记2分，无记0分；脉象有记2分，无记0分。②血清肝纤维化指标：包括透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、血清Ⅲ型前胶原肽 (PCⅢ) 及Ⅳ型胶原(C-IV)，采用酶联免疫吸附法检测；③血脂(TC、TG、LDL)、肝功(ALT、AST、GGT)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h-BG)、糖化血红蛋白(HbA1c)；④测量2组治疗前后身高、体质量，并计算NFS， NFS=-1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受损/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST(U/L)/ALT(U/L)-0.013×血小板计数(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dl)。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血糖水平比较2组治疗后FBG、2 h-BG、HbA1c较治疗前均明显下降(P<0.05)；治疗组治疗后FBG、HbA1c较对照组明显下降(P<0.05)；2组治疗后2 h-BG比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 2组患者治疗前后血脂水平比较2组治疗后TC、TG、LDL较治疗前均明显下降(P<0.05)；治疗组治疗后TC较对照组明显下降(P<0.05)；2组治疗后TG、LDL比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 2组患者治疗前后血糖水平比较 (例，

表2 2组患者治疗前后血脂水平比较

2.3 2组患者治疗前后肝功水平比较2组治疗后ALT、AST较治疗前均明显下降(P<0.05)，2组治疗前后GGT比较，差异无统计学意义(P>0.05)，与对照组比较，治疗组治疗后AST显著下降(P<0.05)，2组治疗后ALT、GGT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后肝功水平比较

2.4 2组患者治疗前后肝纤维化水平比较2组治疗后C-IV、HA、LN、PCⅢ较治疗前均明显下降(P<0.05)，治疗组治疗后C-IV、HA较对照组明显下降(P<0.05)，2组治疗后LN、PCⅢ比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后肝纤维化水平比较

2.5 2组患者治疗前后NFS比较与治疗前、对照组比较，治疗组治疗后NFS均显著下降(P<0.05)；对照组治疗前后NFS比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后NFS比较 (分，

2.6 2组患者治疗前后证候积分比较与治疗前比较，治疗组治疗后患者证候积分显著下降(P<0.05)。与对照组比较，治疗组治疗后患者证候积分明显下降(P<0.05)，对照组治疗前后NFS比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者治疗前后证候积分比较 (分，

3 讨论

NFS是Angulo 等[10]创建的一种无创性评估NAFLD 肝纤维化程度的评分系统，可以用于识别和量化肝纤维化的严重程度，临床应用安全方便，并且结果准确。2017年美国肝病学会NAFLD 诊疗指南[11]中推荐NFS 有助于进展期肝纤维化或肝硬化的NAFLD 患者的诊断。中国《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年更新版) 》[8]中提及NFS判断进展期肝纤维化的诊断效率可能最高。若NFS<-1.455，则可排除进展性肝纤维化，若NFS>0.676，则被认为存在进展性肝纤维化，更易进展为失代偿肝硬化、肝细胞癌等。NAFLD患者NFS数值与肝纤维化程度密切相关， NFS数值越大，其肝纤维化程度越严重[12]。本研究结果显示，无论与治疗前相比，还是与对照组治疗后相比，治疗组治疗后NFS均显著下降(P<0.05)，而对照组NFS治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)，提示丹瓜方可降低2型糖尿病合并NAFLD患者NFS，有效改善及延缓糖尿病合并NAFLD患者肝纤维化病变。

NAFLD向肝纤维化发展的过程是肝细胞外基质胶原成分过度堆积的病理过程。已证实 PCⅢ、C-IV、HA、LN 血清浓度与肝纤维化程度明显相关，是反映肝细胞细胞外基质代谢和肝纤维化的敏感指标，血清 PCⅢ、C-IV、HA、 LN浓度越高，肝纤维化病变程度越重[13]。C-IV是基底膜网状结构的主要成分，可在肝纤维化发生的早期出现，故常作为反映肝纤维化的早期指标。HA是一种糖胺多糖，是由间质细胞合成，有研究认为HA是反映肝纤维化最具价值的血清学标志物之一[14]。本研究结果显示，无论与治疗前相比，还是与对照组相比，治疗组治疗后C-IV、 HA指标均显著下降(P<0.05)，提示丹瓜方可降低2型糖尿病合并NAFLD的血清肝纤维化指标，延缓肝纤维化进展。

2型糖尿病和NAFLD 都属于中医的气血津液病，中医学认为人体的气血津液调五脏，养六腑，荣机体。若气血津液失于正化，酿生痰湿，痰湿内阻，阻滞气机，气滞血凝，瘀血内生。瘀和痰也可相互转化，正如《血证论》曰：“血积既久，亦能化为痰水”。瘀血阻滞，阻碍气机和津液运行，津液运化失常，痰湿内生。痰和瘀是2型糖尿病和NAFLD的主要病理因素，贯穿疾病的始终，故痰瘀同治是治疗2型糖尿病合并NAFLD的基本治疗方法。基于痰瘀同治的丹瓜方由丹参、瓜蒌、川芎、赤芍、郁金、禹白附、薤白、法半夏等组成。方中以瓜蒌健脾化痰、丹参活血祛瘀，合而为君，川芎、赤芍、郁金、禹白附、薤白、法半夏为臣，增强君药祛痰活血之力，共奏化痰祛瘀功效。本研究结果显示，与对照组相比，治疗组治疗后FBG、HBA1c、AST、TG、LDL均显著下降(P<0.05)，提示丹瓜方有改善糖脂代谢和保护肝功能的作用。

综上所述，痰瘀同治丹瓜方能够降低2型糖尿病合并NAFLD 患者的NFS和肝纤维化指标，改善并延缓其纤维化的进展，同时具有一定降糖、降脂的作用，其降低NFS和肝纤维化指标，延缓肝纤维化的进展的机制可能与改善糖脂代谢有关。