左西孟旦联合沙库巴曲缬沙坦钠对射血分数保留型心力衰竭患者心功能、心室重塑及预后的影响

赵晓宁，刘志远，刘江波，冯文化

南阳市中心医院心血管内科，南阳 473000

射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF） 患 者 无明显心脏收缩功能障碍，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）至少为40%且较少出现典型的心力衰竭临床特征，缺乏特异性，早期诊治困难且发生猝死等严重危急情况的概率较大，临床预后较差[1-2]。利尿剂等药物是临床上治疗HFpEF的主要手段，但患者长期应用利尿剂可能出现药物抵抗，且利尿剂等正性肌力药物在增强心肌收缩力的同时亦增加了患者发生心律失常的风险[3]，因此临床需探寻更安全有效的HFpEF治疗方案。沙库巴曲缬沙坦钠由沙库巴曲和缬沙坦钠组成，研究表明其可通过抑制多重内源性神经内分泌及细胞因子表达而减轻心肌损伤；左西孟旦可增强心肌收缩力、扩张血管；二者联用可有效治疗慢性心力衰竭[4-5]。基于此，本研究在常规治疗基础上，回顾性比较了单用沙库巴曲缬沙坦钠与左西孟旦联合沙库巴曲缬沙坦钠对HFpEF患者的心功能、心室重塑、预后和安全性的影响，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年7月～2020年6月本院收治的120例HFpEF患者为研究对象，根据患者治疗方案分为对照组（n=63）和观察组（n=57）。对照组：男性28例，女性35例；年龄53～78岁，平均年龄（66.29±6.81）岁；美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅱ级29例、Ⅲ级26例、Ⅳ级8例。观察组：男性25例，女性32例；年龄51～77岁，平均年龄（65.88±5.96）岁；NYHA心功能分级为Ⅱ级28例、Ⅲ级23例、Ⅳ级6例。两组一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》（2018版）[6]中HFpEF相关诊断标准者。②LVEF≥40%者。③NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级者。④依从性好、可配合完成研究工作者。⑤检查完善、临床资料齐全者。排除标准：①合并肝、肾、肺等脏器器质性病变者。②有语言沟通障碍、理解能力障碍、认知功能障碍、精神疾病等可能影响沟通交流情况者。③对研究药物过敏者。④合并心肌梗死、心脏瓣膜病、肥厚型心肌病、心包疾病、不稳定型心绞痛等心脏疾病患者。⑤有冠状动脉旁路移植术史、经皮冠脉介入术史或安装心脏起搏器者。⑥合并恶性肿瘤、血液系统或免疫系统疾病、甲状腺疾病、急慢性感染疾病者。⑦近半年内有严重外伤史或手术史者。⑧中途退出、未遵医嘱用药、研究过程中服用其他药物者。

1.2 治疗方法

两组入院后均接受常规治疗，包括卧床休息、监测生命体征、低盐低脂饮食、吸氧和药物治疗。用药如下：最大耐受剂量口服缬沙坦片[浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20183127，规格以缬沙坦（C24H29N5O3）计160mg]或培哚普利叔丁胺片（宁波美诺华天康药业有限公司，国药准字H20203541，规格4mg），目标使收缩压<130mmHg；口服富马酸比索洛尔片（成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20083008，规格5mg），首剂量2.5mg/次，qd，每周增加1.25mg，直至最大剂量10mg/d。

对照组在常规治疗基础上给予沙库巴曲缬沙坦钠片[Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private. Ltd.，国药准字J20190001，规格以沙库巴曲缬沙坦钠计50mg（沙库巴曲24mg/缬沙坦26mg）]，其治疗方法如下：①第1周：病情较轻（NYHA心功能分级为Ⅱ级）者用药剂量为50mg/次，bid；病情较重（NYHA心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级）者用药剂量为100mg/次，bid。②第2～4周：根据患者病情提高用药剂量，最高用药量控制在≤200mg/次，bid。观察组在对照组治疗基础上加用左西孟旦注射液（成都圣诺生物制药有限公司，国药准字H20110104，规格5ml∶12.5mg），首次用药时静脉推注，在10min内推注2μg/kg，其后通过微量泵泵入，以0.1μg/（kg·min）速度行24h持续泵入。两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标

①心功能指标和心室重塑指标。两组治疗前后均采用ACUSON SC2000 超声诊断系统（西门子医疗系统有限公司）进行心脏超声检查，并收集空腹静脉血液标本。采用Cobas6000全自动生化分析仪（Roche Diagnostics GmbH）及其配套试剂通过酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血浆N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）的水平，比较两组治疗前后的Tei指数、LVEF、NT-proBNP等心功能指标以及左室舒张末期后壁厚度（left ventricular end-diastolic posterior wall thickness，LVPWT）、舒张末期室间隔厚度（interventricular septum thickness，IVST）、左室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）等心室重塑指标。②不良反应发生情况。比较两组头晕、过敏、胃肠道反应等不良反应发生情况。③预后。两组治疗后均随访1年，比较两组随访期间因心源性相关事件导致的再住院率、死亡率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 心功能指标

治疗前，两组心功能指标比较均无统计学差异（P>0.05）。治疗后，两组Tei指数、血浆NT-proBNP水平均低于治疗前，而LVEF高于治疗前（P<0.05）；观察组Tei指数、血浆NT-proBNP水平均低于对照组，而LVEF高于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 两组心功能指标比较 ±s

表1 两组心功能指标比较 ±s

与同组治疗前比较，a：P<0.05。下同

Tei指数 NT-proBN（ng/L） LVEF（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=57） 0.64±0.09 0.47±0.06a 789.41±121.56 189.62±26.55a 44.96±3.89 58.63±5.16a对照组（n=63） 0.63±0.10 0.55±0.07a 778.89±113.87 275.48±31.14a 45.14±3.68 52.48±4.58a t值 0.574 6.687 0.489 16.167 0.260 6.917 P值 0.567 <0.001 0.625 <0.001 0.795 <0.001组别

2.2 心室重塑指标

治疗前，两组LVPWT、IVST、LVMI比较均无统计学差异（P>0.05）。治疗后，两组各指标水平均低于治疗前（P<0.05），且观察组各指标水平均低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组心室重塑指标比较 ±s

表2 两组心室重塑指标比较 ±s

LVPWT（mm） IVST（mm） LVMI（g/m2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=57） 13.93±0.71 11.26±0.48a 13.75±0.73 10.86±0.38a 146.71±9.62 120.41±5.33a对照组（n=63） 13.88±0.76 12.58±0.55a 13.88±0.65 11.98±0.52a 144.85±8.98 129.85±6.85a t值 0.371 13.941 1.032 13.351 1.095 8.362 P值 0.711 <0.001 0.304 <0.001 0.276 <0.001组别

2.3 不良反应

观察组不良反应发生率（2例，6.51%）低于对照组（6例，9.52%），但两组比较无统计学差异（P>0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生率比较 n（%）

2.4 预后

两组治疗后均完整随访1年，观察组随访期间因心源性相关事件导致的再住院率、死亡率均低于对照组（P<0.05）。见表4。

表4 两组预后比较 n（%）

3 讨论

慢性心力衰竭为多种心脏疾病的终末阶段，具有死亡率高、再住院率高以及生活质量差等特点。在我国，慢性心力衰竭发病率为0.9%，在国外为0.1%～0.2%，且在国外65岁以上人群中的发病率高达17.7%[7-8]。随着疾病的进展，确诊心力衰竭后3～6个月内患者的再入院率高达27%～50%，而确诊心力衰竭后1年内患者的全因死亡率高达30%，5年的死亡率超过50%[9-11]。典型心力衰竭的临床诊断标准包括LVEF<40%及心室扩张，而LVEF保留的心力衰竭诊治问题未得到足够重视，LVEF≥40%的慢性心力衰竭即为HFpEF，其早期诊治困难且猝死等不良预后的发生率更高[12-14]。本研究中，120例患者随访1年内因心源性相关事件导致的再住院率超过50%，而随访1年期间患者死亡率为7.5%，进一步证实了HFpEF预后不良，有待改善。

药物治疗是目前临床上治疗慢性心力衰竭的主要手段，但不同药物的疗效存在一定差异[15-16]，探寻安全有效的HFpEF药物治疗方案具有重要意义。左西孟旦为新型钙离子增敏剂，在发挥增强心肌收缩力和扩张血管作用的同时不会对心脏收缩功能造成影响，可有效改善慢性心力衰竭患者的临床症状与心功能，临床应用价值较高[17-19]。沙库巴曲缬沙坦钠具有一定的抗心力衰竭作用，可与其他抗心力衰竭药物联用取得更佳的效果，且已有研究证实了其与左西孟旦联用后治疗心力衰竭的疗效更佳[20-22]。本研究给HFpEF患者施用左西孟旦联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗，并观察其对患者的心功能、心室重塑及预后的影响，评估用药安全性。结果显示，在常规饮食、运动指导和基础疾病治疗等基础上，与单独应用沙库巴曲缬沙坦钠比较，左西孟旦联合沙库巴曲缬沙坦钠可有效降低HFpEF患者的Tei指数、血浆NT-proBNP水平、LVPWT、IVST、LVMI等心功能和心室重塑指标水平，提高LVEF水平，进一步证实了两种药物联用可取得更佳疗效。此外，与单独应用沙库巴曲缬沙坦钠比较，接受左西孟旦联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗的HFpEF患者在随访期间的因心源性相关事件导致的再住院率、死亡率更低，提示二者联用可有效改善患者预后。其机制可能是：沙库巴曲缬沙坦钠可能通过抑制血管紧张素Ⅱ受体而发挥降低心脏负荷、抗心力衰竭以及抑制心室重构等作用[3]；左西孟旦作为钙离子增敏剂，可发挥扩张血管、正性肌力以及抗炎等作用[23]，从而有效改善患者的心肌收缩功能失调；二者联用可通过多种机制有效改善HFpEF患者的心功能和心室重塑，同时可减少患者再次因心源性相关事件导致入院、甚至死亡等事件的发生，有效改善患者预后。本研究中，两组均发生头晕、胃肠道反应等不良反应，但不良反应发生率比较无统计学差异，且患者症状均较为轻微，提示左西孟旦联合沙库巴曲缬沙坦钠的治疗方案安全可行。

综上所述，左西孟旦联合沙库巴曲缬沙坦钠可有效改善HFpEF患者的心功能、心室重塑及预后，且临床应用安全性较高。