儿茶酚与苯硼酸类材料在纳米传递系统的应用综述

齐培兰

（河南科技职业大学，河南周口 466000）

近年来，随着人们生活方式的改变，癌症的发病率和死亡率有明显增高的趋势。常用的治疗方法，如化疗、放疗和外科手术，也只能为患者提供相对有限的生存率[1]。而随着纳米技术的不断进步和应用，为癌症的治疗提供了前所未有的机会。与传统的治疗方式相比，纳米载药系统具有被动或主动靶向性、控制/持续药物释放等优点，能在很大程度上提高患者治疗依从性；并且纳米载药系统具有较好的生物相容性、可修饰的外壳、特定功能的纳米材料等特性，能显著改善药物的物化性质，增强纳米载药系统的高渗透长滞留效应（Enhanced Permeability and Retention effect，EPR效应）、降低药物的毒性[2]。目前，比较常见的纳米载体系统有纳米聚合物胶束、纳米脂质体、纳米胶囊、纳米凝胶等几种，其中纳米聚合物胶束由于其独特的核-壳结构（难溶性的药物可以包载于胶束的疏水内核里），在纳米传递系统领域获得研究者的广泛关注[3]。

研究发现，海洋贻贝蛋白分泌液中含有大量类似儿茶酚类的化合物，可以吸附在不同的物质表面，受到很多研究者关注[4]。多巴胺是常见的一类儿茶酚类衍生物，有较好的生物降解性和相容性，在生物领域，特别是纳米药物传递系统，有广阔的发展空间[5]。苯硼酸及其衍生物结构比较特殊，化学性质较活泼，在有机合成及分子识别领域、生物材料、生物医学等方面也有较多优势。在近年来的研究中发现，苯硼酸及其衍生物在纳米载药体系也具有较好的前景。

1 儿茶酚类在纳米载药系统中的应用

1.1 儿茶酚及其衍生物

随着生物技术和现代医学的快速发展，越来越多的仿生材料被用于生物医学领域，并取得了较好的效果。儿茶酚是一类酚类衍生物，类似于海洋贻贝蛋白分泌液，具有较强的黏附性，在自然界广泛存在，常与抗菌材料（金属纳米粒子和半导体材料）结合使其黏附在不同基材的表面，达到广谱的抗菌作用[6]。儿茶酚及其衍生物在动物体内不会影响正常细胞的生长和繁殖，在短时间内可以快速降解，也可以被体内的一些微生物分解，具有较好生物相容性；儿茶酚类物质可以显著增强内皮细胞生长功能，改善心血管疾病患者的治疗效果；还可以作为重要的医药中间体，用于制造丁子香酚、黄连素、止咳素和异丙肾上腺素等[7]；还可用于体内癌细胞诊断、光热治疗、生物成像和药物运送[8-9]及抗氧化剂、染料、香料等的制备[10]。由于独特的官能团结构，儿茶酚及其衍生物具有多种生物活性和功能，在纳米技术、材料科学、生物医药等领域引起研究者的广泛关注[11]。

1.2 儿茶酚及其衍生物在纳米载药体系中的应用

儿茶酚类衍生物中含有多个活性基团，如羧基、氨基、酚羟基等，因此可以和多种功能性分子发生化学反应。多巴胺是儿茶酚类物质主要的衍生物之一，具有类似儿茶酚类物质的性质，研究者通常将其与其他功能性单体结合，聚合成多功能高分子聚合物，从而在多个领域发挥作用[12]。

将多巴胺的邻苯二酚结构引入到纳米载药体系中，邻苯二酚基团可以与含硼酸基团类的化合物在碱性条件下形成具有pH敏感性的可逆性共价键—硼酸酯键，在弱酸环境下此键断裂，从而达到pH敏感性释放的目的[13-14]。并且，多巴胺上的邻苯二酚基团在聚合物纳米胶束的制备过程中可以互相交联，用其包载药物可以显著提高纳米制剂的稳定性，极大地降低了药物在传递过程中发生突释带来的副作用。

WANG等[15]首先合成聚多巴胺纳米粒子（PDA），然后将聚乙二醇（PEG）修饰到聚多巴胺纳米粒子上，并用其包载化疗药阿霉素（DOX）和羟基喜树碱（SN38），阿霉素本身具有弱的pH敏感性，因此合成的PDA-PEG/DOX/SN38是集光疗、化疗以及pH敏感性于一体的聚合物纳米粒。实验结果证明，聚多巴胺载药纳米粒各方面表征都比较好；体内药效学实验更进一步说明聚多巴胺载药纳米粒在癌症治疗方面的优越性。

2 苯硼酸类物质及其常见衍生物

2.1 苯硼酸及其衍生物

有机硼酸化合物是一种安全无毒的有机弱酸，随时可以脱去有机官能团变成普通的无机硼酸，因此常被称为“绿色安全催化剂”；在有机合成中，由于对环境污染比较小、成本低及性质稳定等优点，常被作为中间体，在有机合成及分子识别领域的应用和发展受到很多研究者的关注[16]。苯硼酸及其衍生物化学性质比较活泼，可以与大多数含有羟基的化合物结合，通过硼酸酯键形成可逆的共价络合物，包括糖基化血红蛋白、糖脂、儿茶酚类、糖蛋白、核苷酸类、多糖类等物质。这些都是生物体内普遍存在的物质，因此研究者常将其运用到生命活动的调节以及自律式纳米药物传递系统中。

糖尿病是由很多病因引起的一种代谢性疾病，Ⅰ型糖尿病的治疗由于长期持续注射胰岛素，常导致患者耐受性较差。因此，很多研究者[17-18]根据苯硼酸及其衍生物独特的结构特征，将其与含有较多羟基的葡萄糖形成可逆性配合物，制备成具有血糖响应型的自律式胰岛素给药系统，从而实现对胰岛素的释放量进行自律式管控。除此之外，生物体内的细胞膜上也含有大量的含有羟基结构的糖基化物质，如糖脂和糖蛋白等，因此，苯硼酸及其衍生物在生物材料领域也得到了广泛的应用和关注[19]。苯硼酸及其衍生物也有很好的抗菌作用，常用于皮肤消毒、杀菌等，BROSS等[20]在2004年首次报道合成了蛋白酶体抑制剂抗癌药物—硼替佐米，苯硼酸及其衍生物在生物医学等领域的应用与地位逐渐获得提升。

2.2 苯硼酸及其衍生物在纳米载药体系中的应用

苯硼酸类物质可以与葡萄糖类及儿茶酚类物质的酚羟基基团共价结合，形成具有葡萄糖响应及pH响应的可逆性硼酸酯键，可以在弱酸环境下断裂。根据这一特性，研究人员设计了一系列具有pH敏感性的纳米载药体系，用于糖尿病及癌症等疾病的治疗。WANG等[21]通过可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合法分别合成了含有儿茶酚基团的三嵌段聚合物mPEG-PCL-P(DMA)、含苯硼酸结构的聚合物mPEGPCL-P(VBA)；在碱性条件下，聚合物mPEG-PCLP(DMA)中DMA基团上的邻苯二酚结构与聚合物mPEG-PCL-P(VBA)中VBA基团上的硼酸共价结合，从而构建了具有pH敏感性的纳米胶束体系；将其作为难溶性药物阿霉素的载体，从而实现了纳米载药系统靶向释药的目的；实验结果证实，纳米载药混合胶束对肝癌细胞具有明显的抑制作用。

MA等[22]先后合成了两种聚合物：含糖聚合物P(AA-co-AGA)和含有硼酸基团的嵌段聚合物PEG-b-P(AA-co-APBA)；这两种聚合物共价结合形成具有葡萄糖响应性、可逆性硼酸酯键的混合胶束，该胶束随着含糖聚合物含量的降低从而增强了葡萄糖的敏感性，可将其作为胰岛素的载体，在糖尿病治疗中有较好的应用潜力。

3 结语

纳米药物传递系统作为一种新型的治疗技术，以其特有的性质和结构在新型药物治疗系统的研究中受到广泛关注，尤其是在材料科学、医学成像、肿瘤诊断及治疗等领域。目前，多数的抗肿瘤药物水溶性较差，导致其在临床上的应用受到很大的限制。而纳米药物传递系统具有独特结构，用来传递抗肿瘤药可以克服药物在临床应用中的缺陷，增强药物的靶向性并减少药物的毒副作用。儿茶酚及其衍生物在体内具有较好的生物相容性和降解性，苯硼酸及其衍生物化学性质比较活泼，可以与体内多数含有羟基的化合物共价结合，形成可逆的共价键。因此，儿茶酚类物质、苯硼酸及其衍生物的纳米载药体系开发是未来靶向释药领域的研究热点。