全氟及多氟化合物暴露致肝脏毒性研究进展

王畅，张雨欣

（烟台大学 药学院，山东烟台 264005）

全氟和多氟化合物（Per- and Polyfluoroalkyl Substances，PFASs），由长度为4～14的碳骨架和带电荷的功能部分（主要为羧酸根、磺酸根或磷酸酯）组成，是一类分子中的C-H键全部或部分被C-F键代替的化合物，主要包括全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟己基磺酸（PFHxS）及十一氟己酸（PFHxA）[1]。PFASs具有很好的化学特性，自19世纪40年代问世以来，在多种工业和消费品的生产过程中被大量使用，如防污和防水剂、地板蜡、消防泡沫等，特别是PFOA和PFOS，应用范围十分广泛[2]。

由于C-F键的高键能，PFASs很难被分解，存在持久性、生物累积性、长距离迁移等问题，是无处不在的环境介质，在世界各地的土壤、空气、水、野生动植物和人类血清中均已被检测到，且这些化合物的稳定性确保了它们在环境和生物介质中的持续存在[3]。因为缺乏对其潜在的对人类和生态健康影响的考虑，PFASs最初被认为是无毒的，但近二十年来关于其对人类和动物的毒性研究报道逐渐增多，全球对PFASs的使用和管理加强了限制[4]。由于工业发展的需求，PFASs的生产量和使用量很难缩减，于是产生了如六氟环氧丙烷二聚酸（HFPO-DA，商品名称GenX）、六氟环氧丙烷三聚酸（HFPO-TA）等新型替代物，这类化合物在PFASs的碳链中插入了氧原子，被称为全氟和多氟烷醚类化合物（PFPEs）[5]。

流行病学研究表明，特定PFASs暴露后会导致许多不良影响，包括免疫和甲状腺功能改变、肝脏疾病、脂质和胰岛素失调、肾脏疾病、生殖和发育毒性及癌症[6]。PFASs主要富集在血液、肝脏、肌肉和脾脏等器官，人体血液和肝脏中的浓度最高，而肝脏在新陈代谢中起到重要作用。目前关于PFASs的肝脏毒性的研究还在进行，且随着PFASs结构的变化，其肝脏毒性程度也不同。基于此，本文讨论了传统与新型的PFASs暴露导致的体内肝脏毒性及其机制。

1 PFASs的人体内肝脏毒性

由于年龄、性别、接触环境因素等不同，PFASs对人体健康的影响具有差异，已被报道的不良影响包括可能导致人体肝损伤及影响一些肝脏疾病的进程等。谢蕾等[7]采集了天津市某医院31例肝癌患者的肝脏组织并检测PFASs，发现在患者肝脏中以PFOS为主，占PFASs总含量的77%。LIU等[8]检测了广州市某医院的55个有肿瘤与无肿瘤的肝脏样本，结果同样是PFOS的浓度最高。因此，尽管已被限制使用，这些传统PFASs的肝毒性仍值得探究。目前，关于PFASs低浓度暴露对非职业人群造成直接肝脏危害的研究还不足，一些横断面研究因不能确定PFASs暴露与毒性反应的因果关系而具有一定的局限性，但对探究PFASs的潜在危害有一定的意义。

1.1 体内肝功能生物标志物变化

传统与新型的PFASs暴露水平与人体肝功能标志物丙氨酸转氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）等有相关性。PFASs的暴露可能会影响人体肝脏的生理功能，这可能由于PFASs在结构上类似于脂肪酸，脂肪酸作用于肝细胞可使其发生变性。在谢蕾等[7]的研究中，PFOA的浓度与ALT之间存在显著正相关性；儿童比成年人更容易受到PFASs的影响,可能与儿童身体负担比成年人重且处于敏感的发育期有关[9]。SUNDERLAND等[10]评估了产前暴露于传统PFASs与儿童肝脏损伤的血清生物标志物和血清代谢组学的改变之间的关系，发现孕妇怀孕期间接触PFASs越多，儿童的肝酶水平就越高，且通过靶向分析测量儿童血清代谢组学发现，产前PFASs暴露对相关的氨基酸和甘油磷脂代谢存在显著的干扰。YAO等[11]在中国山东一家氟化工厂附近的居民中收集了977个血清样本，通过多元线性回归模型和敏感性分析发现，新型PFASs（如PFO5DoDA）的水平也与肝功能标志物之间呈正相关。

1.2 肝脏疾病及作用机制

在一项调查法罗群岛490名不同年龄儿童的血液PFASs浓度与血脂浓度相关性的纵向研究中，发现5岁和9岁时儿童的血清PFASs浓度与9岁时的血脂浓度呈正相关，这表明早期PFASs暴露可能会影响血脂浓度，从而增加后期发展为高脂血症和心血管疾病的风险[12]。PFASs还可能是导致非酒精性脂肪肝（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）进展的重要毒物，PFASs可以通过其对核受体的多效性作用破坏肝脏脂质、氨基酸代谢而引发NAFLD。在一项以临床为基础的研究中，大多数患有NAFLD的肥胖儿童患有与PFOS、PFHxS接触相关的晚期疾病以及与NAFLD发病机制相关的脂质和氨基酸途径相关的疾病。儿童血浆PFASs浓度较高可能导致非酒精性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH）和更晚期的纤维化，还会导致小叶和门脉炎症的发生率增加[13]。NAFLD和其他肥胖相关疾病通常与低脂联素和高瘦素有关，而脂联素与PFOS、PFHxS接触呈正相关，瘦素也与PFHxS和PFNA呈正相关，证明了PFASs与NAFLD的相关性。NAFLD发展到后期还可能会导致肝癌，而由于人群的选择、致死率等原因，PFASs与人类晚期肝病和肝癌的相关性在技术上较难研究。在生产PFOA、PFOS的工厂与同地区另一间生产火车配件公司中选取一定数量男性工人进行调查，发现有较高概率接触PFASs的实验组成员的死亡率与肝癌、肝硬化的死亡率风险相关，说明高剂量暴露于PFASs可能会增加患肝脏疾病的风险[14]。

2 结语

在过去的几十年中，PFASs在化工领域中应用广泛，结构稳定、不易分解的性质也导致它们在环境中难以降解。在人体内，肝脏是该类化合物的“蓄积池”，横断面研究证明PFASs在肝脏内蓄积会影响肝功能生物标志物水平，干扰脂质代谢过程，并可能会影响一些肝脏疾病的发展进程。然而，目前的流行病学研究往往围绕特殊人群，动物实验与体外实验的剂量范围又大多高于人体实际环境暴露量，导致这类化合物对人体毒性的直接证据不足。未来，研究应重点考虑潜在的慢性暴露影响，开展与实际暴露剂量相关性较强的暴露实验，并降低物种差异带来的影响，优化研究方法，积极寻找新靶点。人们对PFASs及其不断产生的新型替代物对健康产生的不利影响还缺乏了解，因此应尽快明确这一大类化合物对人类健康的危害性，把握其毒理学机制，对风险较大的化合物进行提前管控，完善健康风险评估。