加味四逆散治疗肝气郁结型抑郁症的研究进展

杜佳杰，陈洁霏，宁晓梅，金鼎雄，杜澍金

（河北中医学院 中西医结合学院，河北石家庄 050200）

抑郁症，也称抑郁障碍，是一种以长期显著的心境低落伴思维迟缓、意志活动减退等为主要特征的疾病。抑郁症以患病率高、复发率高、自杀率高的特点成为高负担的精神疾患，截至2020年，全球预计有3.5亿抑郁症患者，抑郁症的治疗已成为现代医学不可忽视的问题[1]。目前，临床上常用的抗抑郁药大多存在起效慢、副反应多、疗效不佳等缺点，越来越多的专家学者研究中医药的作用机制，期待从中寻求治疗的办法。抑郁症属中医情志病范畴，古籍中称之为“郁证”“百合病”“脏躁”等，中医学认为“肝失疏泄”所致肝郁是其主要病机，其基本治法应以疏肝为主。仲景经方“四逆散”被誉为疏肝之祖方，临床上根据辨证论对其进行加味，治疗抑郁症相关疾病疗效显著。本文对四逆散加味治疗肝郁型抑郁症及其作用机制和临床疗效的研究进行综述，希望对中医药介入干预抑郁症的发生和发展提供依据和经验。

1 抑郁症的中医病机及治疗

根据中医藏象理论，肝为刚脏，其性如木，喜条达而恶抑郁，主疏泄。著名医家朱丹溪《格致余论》中曰：“主闭藏者肾也，司疏泄者肝也”，指肝脏具有维持全身气机疏通、畅达之功。肝的疏泄功能正常，人体气机调畅，气血和顺，心情调畅；若肝疏泄功能异常，不能条达，则气机不畅，情志不舒，可表现为怏怏不乐，孤僻少言或多疑善虑，甚至闷闷欲哭等[2]。现代实验研究表明，肝失疏泄亦能导致气机郁结、脾胃功能失调以及血液瘀阻等，研究还发现肝郁与情志二者关系密切[3]。因此，目前普遍认为肝失疏泄是抑郁症发病的主要病机，也证明了抑郁症从肝论治的必要性[4]。

此外，肝气郁结，气机升降失常，可致心失所养、脾失健运，气血生化无源；肾为先天之本，肝肾同源，肾精不足则元神失养，肾阴亏耗也将累及心、肝等[5]。因此，中医治疗抑郁症，一般以疏肝为主，共调心、肝、脾、肾四脏。

2 加味四逆散及其中药药理研究

四逆散见于四大经典之一的《伤寒论》，具有透邪解郁，疏肝理脾之效。《伤寒论》中本条条文“少阴病，四逆，其人或咳…四逆散主之”，四逆乃四肢不温，是肝郁气滞，阳气不达四末所致，其他症状皆可由气机疏布不畅所致。因此，四逆散主证病机为肝失疏泄造成的肝气郁结，四逆散全方用于疏肝解郁行气[6]。

加味四逆散是以四逆散为本，在临床辨证论治的基础上因人制宜进行加味，以改善临床患者由肝气郁结引起的不同症状。目前临床上常用的四逆散类方有逍遥散、柴胡疏肝散、桃仁承气引子、血府逐瘀汤、疏气释郁汤等[7]。另外，刘会娇归纳总结众多医学经验和临床资料，提出了在四逆散的基础上添加香附是治疗抑郁症肝气郁结证的基础方的观点。并表示，在临床治疗时，疏肝解郁药首推柴胡，为必用之品；方剂使用芍药的占90%，使用甘草的占70%，使用枳实、香附的均为50%[6]。

四逆散的现代药理学研究成果如下：

（1）柴胡是目前治疗抑郁症应用最广泛且疗效较好的药物之一，其主要活性成分柴胡皂苷A可以抑制抑郁所致的脑内单胺类神经介质的降低，减少神经细胞损伤。研究发现，柴胡皂苷与氟西汀配合能缩短实验鼠的抑郁状态时间，证实了柴胡皂苷有协同抗抑郁作用[7]。

（2）芍药的主要活性成分是芍药甙，可通过改善血管活性肠肽和P物质达到改善抑郁的效果[7]。有研究通过制备行为绝望动物模型来观察芍药苷的抗抑郁作用，结果表明，芍药苷可明显缩短动物抑郁模型的不动时间[6]。

（3）目前，枳实的抗抑郁作用研究较少，但复方枳实合剂（枳实、青皮、人参）能使小鼠红细胞增多、血红蛋白含量升高，并增加血红蛋白的载氧能力，利于三磷酸腺苷（ATP）的产生，有抗疲劳、镇痛、耐缺氧及一定程度的中枢神经抑制等多种作用[6]。综上，枳实及其配伍药物可以改善抑郁症的部分躯体症状、精神症状。

（4）甘草有补脾益气，清热祛毒，缓急镇痛，调和诸药的功效。研究表明，甘草苷可能通过提升超氧化物歧化酶活性，减少自由基和丙二醛的生成，显著缓解慢性应激大鼠的行为学异常，从而实现抗抑郁样作用[6]。还有实验表明，四逆散中各味药的活性成分呈现显著的协同作用，说明了四逆散的整体作用的重要性，体现了组方的优势[8]。

3 加味四逆散改善抑郁症的作用机制研究

目前，有关四逆散抗抑郁症机制的研究众多，如王慧慧等[9]借用“中药作用机理解析系统”研究四逆散方剂，结果显示，四逆散的315个化学成分中有263个可作用于抑郁症的19个靶点。这充分表明四逆散抗抑郁具有多途径、多层次、多靶点的优势。其作用机制可分为以下几类。

3.1 抑制单胺类神经递质的减少

目前，多数研究者认为抑郁症的发生机制为单胺类神经递质紊乱，如5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）。有研究从单胺类神经递质出发探讨四逆散的抗抑郁作用机制，发现四逆散不仅升高了大鼠脑区5-HT、DA的含量，还显著升高了脑区5-羟色胺受体（5-HT1）的mRNA表达数量，表明四逆散的抗抑郁机制之一是调节脑区单胺类神经递质及其受体含量[10-11]。

3.2 调节HPA轴

下丘脑-垂体-甲状腺（HPA）轴具有调节机体应激反应的功能，也被认为是抑郁症的发病基础。有学者构建了“肝气郁结证”大鼠模型，检测发现其HPA轴呈亢进状态，证明肝郁证病理改变的本质之一是HPA轴的功能紊乱[11]。大量实验表明，四逆散类疏肝方剂可调节应激大鼠中枢系统多种神经递质及其合成酶、激素、神经肽、环核苷酸系统及相关基因、蛋白的表达，从而改善甚至逆转慢性应激大鼠HPA轴功能紊乱[12-13]。

3.3 保护海马神经元

现代医学证实，海马区是神经固醇类物质发挥活性的重要部位，其损害会导致注意力、记忆力严重缺损以及情感或行为障碍。目前，越来越多的学者认为海马神经元损伤是导致抑郁症发生的机制之一。大量研究表明，四逆散具有较为显著的神经元保护作用，其作用机制主要有：（1）抑制应激所致的HPA轴亢进，包括下调下丘脑室旁核区促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）mRNA表达、降低血中皮质酮（CORT）、促肾上腺皮质激素（ACTH）的含量等[14]；（2）增加海马脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体酪氨酸激酶B（TrkB）表达，降低海马神经元凋亡率[15]；（3）促使WNT1、β-catenin的高水平表达,激活经典WNT信号通路，逆转miR-124含量下降，促进海马神经干细胞（NSCs）的增殖与分化[16-17]；（4）降低神经元内Ca2+浓度、提高磷酸化转录因子——环磷腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）水平，从而发挥神经保护作用。

3.4 调节免疫及抑制炎症因子

有研究认为，应激状态下HPA轴亢进导致CORT分泌增多，进而攻击中枢神经元，神经元的损伤最终导致情志抑郁[13]。由于巨噬细胞上也具有CORT受体，过高的CORT在攻击神经元的同时还可激活巨噬细胞，促使其释放炎症细胞因子，包括白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，进而影响大脑功能。陈新等通过相关实验证明，加味四逆散可以有效下调抑郁模型大鼠肝脏组织中TNF-α、IL-1β、IL-6水平，抑制细胞凋亡，从而达到保肝效果，为治疗抑郁症提供新思路[18]。

笔者认为，目前这些假说还不能全面彻底地阐述加味四逆散中药治疗抑郁症的机制，但可以肯定的是，抑郁症发病是生物、社会、心理环境多因素共同推动的结果，其中涉及了神经内分泌及其再生、神经生化、自主神经系统等多方面内容，因此治疗上也要根据临床观察、发病诱因、病人体质差异进行个体化治疗。

4 临床实验研究

通过阅读整理大量文献可知，相对于基于动物实验对加味四逆散抗抑郁疗效的研究，临床实验研究表现出更宽泛的特点。以抑郁症为主症就诊的病例较少，多数患者因其他疾病伴随抑郁而就诊，因此许多研究通过观察加味四逆散对这些疾病的抑郁症的症候改善状况来评价加味四逆散的抗抑郁作用，并证实了其安全有效[19]。如临床观察加味四逆散治疗慢性心力衰竭合并抑郁症[20]、研究加味四逆散对卒中后抑郁症的疗效[21]等研究，充分说明了加味四逆散治疗抑郁的临床可行性。

5 结语

抑郁症发病的基本病机是肝气郁结，四逆散是疏肝解郁经典方剂，临床上根据患者个体化病症多用加味四逆散进行治疗。目前，通过大量动物实验已证实了加味四逆散多通路、多靶点的抗抑郁机制确有疗效，是经方治疗疑难杂症的典范。

加味四逆散在动物实验和临床研究中都表现出一定的抗抑郁效用，但将其广泛应用于抑郁症的临床治疗仍需要更多研究数据支持。后续可从以下几个方向开展相关研究：（1）加味四逆散治疗抑郁症有多靶点的特点，应对各靶点进行深入研究并研究靶点间的关联；（2）基于现有的机制研究，从中医“疏肝”理论出发，多系统、多角度地探索加味四逆散抗抑郁的作用机制；（3）加强中西医疗法的配合，为情感障碍类疾病的预防及治疗提供更好的方法；（4）对加味四逆散有效活性成分进行提纯并开展药理、毒理学研究，确定其抗抑郁作用的主要药效物质基础或物质群，为临床应用做好保障。