中药对小胶质细胞活化的作用及机制研究进展

任晨曦，曾常茜

（大连大学 医学院，辽宁大连 116622）

小胶质细胞（microglia）是存在于中枢神经系统的一类固有免疫细胞，参与免疫监视、信号传递、损伤反应、吞噬细胞碎片和修复突触等活动[1]。小胶质细胞的活化可调控NF-κB、MAPK、COX/PGE2等信号转导通路，释放白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-12（Interleukin-12，IL-12）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和诱导型一氧化氮合酶（induced Nitric Oxide Synthase，iNOS）等促炎细胞因子，损伤神经细胞，参与阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、癫痫等神经炎性疾病的发生和发展[2-3]。

近期研究表明，银杏叶、天麻、灵芝、远志、三七、川芎、知母等多种中药可以抑制小胶质细胞的活化，从而预防和改善小胶质细胞活化介导的神经炎症引起的相关疾病[4-10]。本文就中药对小胶质细胞活化调控作用及其机制作一介绍，旨在为小胶质细胞活化相关疾病的治疗提供理论基础和实验依据。

1 中药对活化小胶质细胞中炎症细胞因子相关信号通路的调控

1.1 NF-κB信号通路

核转录因子κB（Nuclear Factor kappa-B，NF-κB）调控多种基因表达，是参与炎症反应的重要信号通路。多种中药可通过调控NF-κB信号通路抑制小胶质细胞活化。

MENG等[11]研究发现，银杏叶提取物EGb 761可以抑制活化小胶质细胞NF-κB核转位及TNF-α和IL-1β的释放，从而抑制β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）活化小胶质细胞。银杏二萜内酯也可调控Toll样受体（Toll-Like Receptor，TLR)/髓样细胞分化因子88（Myeloid Differentiation Factor 88，MyD88）/NF-κB信号通路，抑制活化小胶质细胞中TLR2、TLR4、MyD88、p-TAK1、p-IkBk、p-IKKK蛋白表达以及NF-κB核转位，减少炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放，从而抑制氧-糖剥夺/复氧活化小胶质细胞[12]。

天麻酚类化合物3,4-二羟基苯甲醛[5]和对甲氧基苯甲醇[13]可抑制LPS活化的小胶质细胞中NF-κB信号通路的激活，减少炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的释放。在LPS活化小胶质细胞中，灵芝酸可减少促炎症相关蛋白iNOS、COX-2和TNF-α的表达水平，抑制NF-κB信号通路的激活[14]；脱乙酰灵芝酸F（DeGA F）也可以减少NO产生，降低iNOS表达，调控NF-κB信号通路，减少促炎因子释放[6]。川芎嗪能在LPS活化小胶质细胞中抑制NF-κB核易位，抑制促炎因子释放[15]；在INF-γ活化的小胶质细胞中，还可抑制NF-κB信号通路的激活，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β释放，促进抑炎因子IL-4、IL-10释放[7]。三七总皂苷可调控NF-κB信号通路，抑制促炎因子TNF-α和IL-6表达，从而抑制小胶质细胞的活化[16]。

CHEN等[8]研究表明，远志皂苷可减少促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β释放，抑制NF-κB的上游激活因子及NF-κB核转位，抑制Aβ42活化小胶质细胞，具有减慢阿尔茨海默病等神经退行性疾病进程的作用。WANG等[10]研究发现，知母皂苷B3可显著抑制炎症因子iNOS、TNF-α和IL-6 mRNA及相关蛋白表达，通过调控NF-κB信号通路抑制LPS活化N9小胶质细胞。

1.2 MAPK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）在基因表达调控中起到关键作用，是多种信号通路激活的重要途径。多种中药可调控MAPK信号通路的激活，从而抑制小胶质细胞活化。

在Aβ1-42活化的小胶质细胞中，银杏叶提取物EGb 761可抑制活化小胶质细胞TNF-α和IL-1β释放，抑制p38 MAPK磷酸化，对改善阿尔茨海默病起到积极作用[11]。此外，银杏二萜内酯可下调p-JNK1/2和p-p38 MAPK的表达，抑制氧-糖剥夺/复氧活化小胶质细胞，为临床治疗缺血性脑损伤提供新策略[12]。

在LPS活化的小胶质细胞中，3,4-二羟基苯甲醛和对甲氧基苯甲醇可分别通过抑制MAPK信号通路的激活和JNK磷酸化抑制小胶质细胞活化，对缓解缺血性脑卒中等疾病起到积极作用[5,13]。灵芝酸可抑制LPS活化小胶质细胞中MAPK信号通路，降低炎症相关蛋白表达水平[14]。知母皂苷元能在LPS活化小胶质细胞中抑制促炎因子分泌，降低p38 MAPK磷酸化水平，上调PPARγ表达[17]。

1.3 COX/PGE2信号通路

前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）与炎症反应密切相关，环氧化酶（Cyclooxygenase，COX）是其重要限速酶。GARGOUR等[4]研究发现，银杏叶提取物EGb 761能够调控活化原代小胶质细胞COX/PGE2信号通路，抑制PGE2释放，下调促炎因子水平，抑制LPS活化小胶质细胞。

1.4 Nrf2/HO-1信号通路

核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2，Nrf2）/血红素氧合酶-1（Heme Oxygenase 1，HO-1）是细胞抗氧化应激的重要信号通路。天麻素可在氯化锂-匹罗卡品诱导SD大鼠癫痫模型皮质区小胶质细胞中，上调Nrf2和HO-1蛋白表达，下调炎症因子iNOS表达，从而减轻癫痫发作时神经炎症反应[18]。

1.5 TXNIP/NLRP3信号通路

硫氧还蛋白互作蛋白（Thioredoxin-Interacting Protein，TXNIP）/炎性小体（Nod-Like Receptor Protein 3，NLRP3）可通过介导细胞凋亡发挥神经保护的作用。ZHOU等[9]研究发现，三七总皂苷可抑制TXNIP/NLRP3通路相关蛋白表达，降低IL-1β、NLRP3、Caspase-1、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）及TXNIP蛋白表达水平，抑制LPS/ATP活化小胶质细胞。

1.6 PI3K/Akt信号通路

磷酸肌醇-3-激酶（Phosphoinositide 3-Kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Akt）与细胞凋亡密切相关，在细胞的增殖分化中发挥重要作用。WANG等[10]研究发现，知母皂苷t-HL可抑制iNOS、TNF-α和IL-6 mRNA和蛋白表达，调控PI3K/Akt信号通路，抑制LPS活化N9小胶质细胞。

1.7 STAT3/SOCS3信号通路

信号传导及转录激活蛋白-3（Signal Transducer and Activator of Transcription-3，STAT3）介导细胞增殖、分化，STAT3激活的细胞因子信号转导抑制因子3（Suppressor of Cytokine Signaling 3，SOCS3）可 负反馈调节STAT3的磷酸化，从而发挥神经保护作用。ZHANG等[7]研究发现，川芎嗪可以在INF-γ活化的小胶质细胞中，激活STAT3/SOCS3信号通路，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β释放，促进抑炎因子IL-4、IL-10释放，从而抑制小胶质细胞活化。

2 中药对活化小胶质细胞中炎症因子的调控

在小胶质细胞活化介导的神经炎症引发的相关疾病中，小胶质细胞分泌的炎症因子水平发生显著变化，因此控制炎症因子水平可能是治疗相关疾病的一个可行途径。

在双环己酮草酰二腙活化小胶质细胞中，银杏内酯B可抑制促炎因子iNOS、TNF-α的表达[19]；银杏内酯K可减少促炎因子iNOS、TNF-α和IL-6释放，增加抗炎因子精氨酸酶-1（Arginase-1，Arg-1）、IL-10和转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）释放，从而减缓多发性硬化的进程[20]。在LPS活化的小胶质细胞中，天麻酚类化合物3,4-二羟基苯甲醛可降低IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE等促炎因子的水平[5]；对甲氧基苯甲醇可减少促炎因子TNF-α、PGE2、NO产生，增加抗炎因子IL-10、TGF-β释放，对缓解缺血性脑卒中等疾病起到积极作用[13]。

CAI等[21]研究发现，灵芝多糖可下调促炎因子IL-1β、IL-6、iNOS、单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte Chemotactic Protein 1，MCP-1）表达，增强抗炎因子TGF-β表达，抑制LPS或Aβ活化BV-2和原代小胶质细胞。LU等[22]研究发现，远志皂苷可减少LPS活化小胶质细胞中NO释放，降低基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloprotein-9，MMP-9）水平，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和PGE2释放。知母皂苷元能在LPS活化小胶质细胞活化中抑制NO释放，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6分泌[17]。

3 结语

综上所述，小胶质细胞的过度活化对于脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病等神经炎性疾病的发生起到重要作用。银杏叶、天麻、灵芝、川芎、远志、三七、知母中的活性成分可通过调控NF-κB、MAPK、COX/PGE2、Nrf2/HO-1、TXNIP/NLRP3等多种信号转导通路，调控IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子和Arg-1、IL-10等抑炎因子释放，从而抑制多种神经炎性疾病模型中的小胶质细胞活化，使用中药防治小胶质细胞介导的神经炎性疾病具有理论依据及实验基础。现阶段，对于中药中具体活性成分抑制小胶质细胞活化的机制尚不完全清晰，有待进一步研究。