人血白蛋白在住院患者中的临床使用情况调查*

霍记平，李草，朱斌，石玉香，杨莉，赵志刚

(1.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070；2.华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院病理科，武汉 430014)

血液制品作为稀缺昂贵资源，具有人源性或动物源性特点，并具有潜在传染性，在重症、血液病、遗传病、自身免疫性疾病和感染性疾病治疗中发挥着重要作用[1]。人血白蛋白(human albumin，HA)具有增加血容量、维持血浆胶体渗透压、运输内源及外源性物质、解毒、补给营养等作用[2]，是应用最广的血液制品之一。

HA超说明书用药[3]及不合理使用很常见[4-5]。美国53家医院资料显示，以美国大学医院联合会(University Hospital Consortium，UHC)制定的关于《人血白蛋白、非蛋白胶体溶液和晶体溶液的使用指南》(以下简称UHC指南)作为评价标准，HA在成人用药的不合格率为57.8%[6]。 伊朗5项研究报道HA不合理使用率均超过70%[7]。HA滥用现象严重[8]，给社会带来了巨大经济负担。

笔者目前尚未见HA的大规模临床应用现状评价研究。本研究拟对全国9个地区120家医院住院患者近5年的HA使用情况进行分析，以了解我国HA使用现状，促进临床安全合理用药。

1 资料与方法

1.1资料来源 本研究数据来源于《医院处方分析合作项目》，该项目是由中国医学科学院北京协和医院李大魁教授组织、全国一百多家医院参与的处方分析课题研究。

本研究所用数据为全国9个地区120家医院住院患者的近5年住院处方随机抽样数据(2016—2020年)，涵盖三级医院105家，二级医院12家，一级医院3家。医院地区覆盖华北地区(北京18家、天津9家)，华东地区(上海21家、杭州12家)，华中地区(郑州12家)，华南地区(广州12家)，西南地区(成都10家)和东北地区(沈阳12家、哈尔滨14家)。

1.2抽样方法 本研究以“人血白蛋白”通用名为筛选条件对住院处方进行筛选，采用随机抽样方法获取处方数据。数据采集方法为按照随机抽样日期表，每月随机抽取3～4 d住院处方(周末节假日除外，抽取涵盖2个非连续周的周一至周五数据)，保证每季度抽取10 d数据，每年抽取40 d数据，抽样时间为2016年1月—2020年12月，最终获取近5年总计200 d的处方数据，数据内容包括患者来源、科室、药品规格、给药途径、处方量、取药数量、药品金额、诊断等信息。“取药数量”定义为最小使用计量(如单支、单片)的数量计数。

1.3数据分析及统计学方法 对处方数据进行规范整理：将处方数据中的“科室”和“诊断”名称字段进行规范统一。将“科室”多种表达统一为最常用字段，如将“乳腺肿瘤外科/乳腺肿瘤科/乳腺外科/乳腺疾病诊治中心/乳腺外科/乳腺科”统一规范为“乳腺科”。将“诊断”字段属于同一类适应证的多种表达字段进行简化统一，再按照“系统疾病”进行分类，如将“室间隔缺损/房间隔缺损”等统一为“先天性心脏病”，后者进一步分类为“心脏疾病”。

利用WPS Office 2016数据透视表的求和和百分比功能，分别从处方量、取药数量、药品金额、地区和科室分布、诊断等几方面对数据进行统计分析。

2 结果

2.1药品来源 本研究共抽取HA处方756 055张，产品涉及25个厂家，处方量排名前3位产品处方占比总和超过总处方量的70%，均为进口产品，提示HA临床使用过度依赖进口。

2.2处方量及变化趋势 2016—2020年抽取处方量分别为132 151，141 685，139 027，161 787和181 405张，提示HA使用量呈稳态缓慢增加趋势。

对9个地区处方量进行统计，近5年各地区HA处方量变化趋势见图1。结果显示，各地区每年每家医院处方量比较，前三位分别为杭州、广州和成都地区，哈尔滨地区最低。上海、广州、成都、郑州地区自2018年起处方量呈明显升高趋势；北京和天津地区变化趋势相似，2018—2019年小幅升高后，2019—2020年出现缓慢回落；沈阳和哈尔滨地区2016—2020年变化趋势持续平缓；杭州地区偶有波动，处方量总体缓慢增加。

图1 2016—2020年人血白蛋白在9个地区的处方量

2.3处方取药数量、金额及变化趋势 对9个地区处方取药数量和金额进行分析，见表1。平均每年每家医院处方取药数量及金额排名前三位均为杭州、广州和成都地区，哈尔滨地区最低，同处方量结果一致。近5年各地区HA处方金额趋势见图2，与处方量趋势基本一致。上海、广州、成都、郑州地区自2018年起处方金额呈明显升高趋势。北京和天津地区变化趋势相似，2018—2019年小幅升高后，2019—2020年出现回落；沈阳和哈尔滨地区2016—2020年变化趋势持续平缓；杭州地区偶有波动，处方金额总体趋势平稳。北京地区每年抽取处方量虽低于上海和广州，但处方金额在2020年以前均高于以上两个地区，提示北京地区处方开具的白蛋白品种单价较高。

表1 9个地区120家医院2016—2020年人血白蛋白处方量、取药数量及金额

图2 2016—2020年人血白蛋白在9个地区的处方金额

2.4使用科室分布 9个地区HA处方量、取药数量和处方金额按照科室分别总计，处方占比排名前5位的科室分别为重症监护室(intensive care unit，ICU)(14.0%)、心胸外科(10.1%)、普通外科(9.2%)、消化内科(4.5%)和肝胆外科(4.3%)。取药数量排名前5位的科室分别为ICU(18.1%)、心胸外科(10.9%)、普通外科(10.2%)、肝胆外科(5.7%)和消化内科(3.2%)。处方金额排名前5位的科室分别为ICU(18.2%)、心胸外科(11.1%)、普通外科(10.3%)、肝胆外科(5.5%)和消化内科(3.2%)。结果显示，HA使用主要集中在ICU、外科和消化内科。

不同地区处方量和处方金额排名前3位的科室主要集中在ICU和外科系统，后者涵盖普通外科、心胸外科、肝胆外科、胃肠肿瘤外科。

2.5诊断分布及适应证合理性 对处方中的“诊断”字段进行分类及规范化整理，2016—2020年总计“诊断”排名前10位的处方占比85.4%，诊断结果分布如下：肿瘤(40.2%，其中实体肿瘤38.0%、淋巴瘤0.8%、血液系统肿瘤1.4%)，心脏疾病(9.2%，主要包括冠心病、心脏瓣膜病、先天性心脏病)，肝脏疾病(8.1%，主要包括肝硬化、肝衰竭、黄疸)，感染性疾病(7.7%，主要包括肺部感染、脓毒症、感染性休克)，外伤(6.1%，主要包括骨折、多发伤、脑外伤)，血管疾病(5.0%，主要为脑血管病)，肾脏疾病(3.2%，主要为肾衰竭)，低蛋白血症(2.0%)，内分泌疾病(2.0%，主要为糖尿病)和呼吸系统疾病(1.9%，主要为呼吸衰竭)。

根据我国HA说明书、FDA说明书、Uptodate、《马丁代尔药物大典》(第37版)和UHC指南列出的HA适应证见表2，并据此进行适应证合理性分析。

表2 人血白蛋白适应证

本研究住院处方“诊断”字段来源于住院患者主要诊断，治疗过程中新增诊断可能不能被全面覆盖，因此在做适应证合理性评价时存在局限性。肿瘤、脑血管病、糖尿病并非HA的直接适应证。肿瘤患者因白蛋白合成能力下降导致的低蛋白血症、手术导致的血容量不足；脑血管病导致的脑水肿；糖尿病肾病导致的低蛋白血症可能是HA使用主要原因。肿瘤相关处方占比最高，有必要对肿瘤患者使用HA的合理性进行专项点评。

3 讨论

3.1HA使用量巨大，重点科室临床使用合理性亟待评价 本研究显示，HA处方量和消费金额巨大，平均每年每家医院处方金额为207 695～2 213 604元，有必要对HA使用量最多的ICU和外科系统的临床使用合理性进行评价。

3.2HA部分适应证尚存争议，需要更多循证证据支持 我国批准的HA适应证有： 休克、水肿或腹腔积液、低蛋白血症、新生儿高胆红素血症、心肺分流术、烧伤、血液透析的辅助治疗、成人呼吸窘迫综合征、脑水肿等引起的颅压升高，美国食品药品管理局(FDA)则未批准脑水肿等引起的颅内压增高[9]。

REZAPOUR等[7]的研究表明，使用HA最常见原因为水肿、低白蛋白血症、腹腔积液、心脏手术和肝硬化。该研究和伊朗一项研究[10]均指出无低白蛋白血症的肾病综合征是HA不合理使用最主要原因，另一原因为营养支持。伊朗两项研究显示分别约87.3%[10]和93.7%[11]的患者HA使用不当。中国一项研究显示，1 984例患者中有1 044例(52.6%)HA使用不当，不合理用药主要指征为低蛋白血症(30.0%)和营养支持(21.9%)，胸外科、骨科、神经外科应用不合理程度最高，分别占18.4%，8.4%和4.2%[12]。只有有限证据证明在营养不良、蛋白质丢失和吸收不良患者中使用HA是合理的，因此不推荐HA对这类患者进行治疗[13]。

一项回顾性研究建议以下情况出现的低蛋白血症使用HA治疗[13]：大手术后；对晶体液和非蛋白质胶体反应不足的失血性休克；处于毛细血管渗漏期的大面积烧伤；(肝脏)移植后腹腔积液和外周水肿；自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)伴腹腔积液；对利尿药无反应的顽固性腹腔积液；大容量穿刺术；腹腔穿刺后综合征；作为血管收缩剂辅助治疗肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)。

本研究显示肿瘤患者使用HA占比最高，其次为心脏和肝脏疾病。目前，HA被广泛用于治疗低蛋白血症、失血创伤引起的休克、肝硬化[12，14-15]和肾病引起的水肿或腹腔积液[16]、脑水肿及大脑损伤引起的颅内压增高[17]等，还被用于SBP伴腹腔积液[13]、对利尿药无反应的顽固性腹腔积液、大容量腹腔穿刺术、腹腔穿刺后综合征、HRS辅助治疗[13]，但其治疗的合理性及安全性未形成一致的结论[18]，仍需要更多循证证据支持。

3.2.1肝硬化、低蛋白血症及并发症 美国肝病研究学会对HA在肝硬化中的应用调查表明，HA主要用于预防穿刺后循环功能障碍( post-paracentesis circulatory dysfunction，PPCD)和HRS，治疗SBP、HRS、低血压、难治性腹腔积液、低钠血症、水肿和低白蛋白血症[15]。UHC指南则认为HRS为不合理应用。

欧洲一项关于HA在肝硬化中的应用调查表明，HA主要用于预防PPCD和肾衰竭，治疗1型HRS、腹腔积液、非-SBP细菌感染、严重低钠血症(<125 mmol·L-1)、肝性脑病和低白蛋白血症。HA可能能够预防肝硬化中显性肝性脑病的发生，并改善肝性脑病严重程度，改善肝硬化患者预后。欧洲肝病学会指南建议HA应用于PPCD、SBP和HRS的预防[15]；其他适应证，如肝性脑病、低钠血症、低白蛋白血症、水肿和非-SBP细菌感染[19]，目前没有充分证据支持[15]。

由中国药学会医院药学专业委员会及中华医学会肝病学分会联合制订的《人血白蛋白用于肝硬化治疗的快速建议指南》推荐HA可用于肝硬化及并发症：肝硬化腹腔积液、PPCD、SBP、l型HRS等[18]。无腹腔积液患者血浆白蛋白浓度低于25 g·L-1，有腹腔积液患者血浆白蛋白浓度低于30 g·L-1，即可考虑使用HA[18]。UHC指南中明确提出，对于需要营养干预患者，HA不能作为蛋白质的补充来源。国内有研究推荐，对不伴有水肿和急性低血压的低蛋白血症患者，不建议首选HA治疗，可先予营养支持，如营养支持仍不能纠正低蛋白血症(HA<30 g·L-1)时[20]，可给予适量HA。

3.2.2肾脏疾病 本研究中，2016—2020年总计肾脏疾病处方占比为3.2%，主要“诊断”为肾衰竭和肾病综合征。国内批准HA可用于肾病引起的水肿或腹腔积液。国外批准HA可用于急性肾病辅助治疗、肾功能损伤的预防。UHC指南推荐HA可用于肾病综合征。

肾病综合征导致的水肿、低蛋白血症、低血容量可能是HA使用主要原因。Uptodate数据库指出，对肾病综合征成人水肿患者，单独给予白蛋白和利尿药仅使平均每日尿量和钠排泄量轻度增加。研究指出，可联用HA和利尿药治疗肾病综合征，但应有严格适应证，且应在短期内应用。其适应证包括：血浆HA水平低于25 g·L-1或胸腔、心包积液；严重低血容量症；急性肺水肿；急性肾衰竭；高度水肿且少尿(尿量<400 mL·d-1)；因肾间质水肿引起急性肾衰竭；使用利尿药无法达到利尿消肿效果[20]。

相比成人，儿童患者使用白蛋白似乎能产生更强利尿作用[21]，某些情况下，全身性重度水肿患儿可使用低盐白蛋白+呋噻米以改善水肿[22]。儿童如出现血容量降低的明显体征或症状，建议输注白蛋白以恢复血容量。

3.2.3脓毒症及重症 在一项纳入16项研究、4190例脓毒症患者的Meta分析结果显示[23]，HA溶液作为脓毒症(伴有或不伴有低白蛋白血症)患者液体复苏扩容的一部分，在降低全因死亡率方面并未显示显著效果，不支持常规使用。《欧洲危重病协会关于危重患者中胶体应用的共识》[24]推荐HA可用于严重脓毒症患者的液体复苏治疗。《战胜脓毒症运动：脓毒症和脓毒性休克管理国际指南2021》建议：脓毒症或脓毒症休克患者液体复苏时首选晶体液，需要输注大量晶体液时，可加用HA[25]。《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》推荐晶体液作为首选复苏液体，也可考虑应用HA[26]，但目前证据显示HA并不能降低患者病死率，且价格昂贵。临床对感染性休克应用HA治疗的有效性和安全性仍缺乏较多研究[27]。

HA在重症监护患者中的使用仍然存在争议。与晶体或胶体比较，使用HA进行液体复苏在死亡率方面未显示显著有益效果[13]，大型荟萃分析也未显示对重症患者有益的结论[11]。对升压药、正性肌力药或其他胶体无反应的低血压患者、外伤和烧伤患者(尤其烧伤面积超过50%)可能能从HA治疗中获益[13]。

3.2.4心脏手术 在心脏手术领域，只有小型前瞻性随机试验比较了HA与晶体液或其他胶体液[28]，目前HA被认为是成人心脏手术较为安全的胶体溶液[20]，主要用于体外心肺循环泵预充液、 液体复苏治疗以及纠正围手术期患者的低白蛋白血症[29]。对于具有出血或肾功能不全风险患者，心脏手术期间或术后应考虑使用HA用于容量替代；对于液体过负荷患者(如急诊手术或移植患者)，应考虑使用少量高渗性HA溶液[28]，但仍然需要大型临床研究数据支持。

一项纳入5个随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究113例患者的Meta分析结果显示[6]，心脏术后应用HA扩容对患者血流动力学改善并无更好效果，对术后出血量减少方面劣于其他扩容液体，不支持心脏手术患者常规应用HA扩容。一项回顾性队列研究纳入了19 578例冠状动脉搭桥术患者，与老一代人工胶体液比较，HA与死亡率降低相关；与晶体液比较，HA组需要的预充容量更小，且可以减少术后出血量。与晶体液比较，HA预充能更好地保护血小板数量，对心脏术后胶体渗透压和液体正平衡具有有利影响[28]。

3.2.5围手术期 手术往往导致低蛋白血症，在腹部大手术中，白蛋白可能漏入腹腔间隙，导致血浆白蛋白浓度下降30%～40%，如肝移植期手术，往往需要输注HA以进行体积替代，并维持血浆白蛋白浓度[30]。

围手术期低蛋白血症可能原因包括围手术期出血、炎症反应或毛细血管渗漏等[31]。白蛋白是激素、凝血因子和药物的主要结合和转运蛋白，也是血液循环维持胶体渗透压的关键决定因素，后者是器官灌注的先决条件。 因此，围手术期考虑HA替代治疗理论上是合理的[32]。

但现有围手术期液体治疗指南的证据薄弱[31]。除重症监护患者的研究外，在围手术期的研究只有回顾性或小规模的前瞻性研究，结果相互矛盾，意义有限。低白蛋白血症被报道与许多术后并发症有关，但手术患者预防性HA替代治疗3 d并不能减少术后并发症[32]，在非心脏手术期间，应用20%HA溶液会引起持久性血浆容量扩张(持续至术后)[33]。一项膀胱切除术患者的RCT表明[34]，与输注乳酸林格液比较，围手术期使用5%HA仅影响凝血能力，对失血量没有影响，也未降低术后并发症发生率和缩短住院时间。在一项国际前瞻性研究中，高渗HA复苏增加了患者的死亡风险[35]。使用白蛋白对围手术期死亡率并无任何益处[36-37]。

关于围手术期白蛋白缺乏是否应该使用HA替代治疗不能根据现有证据回答，仍然存在争议[32]。Uptodate数据库指出，晶体液仍是补充性和维持性液体治疗的首选。在手术过程中，当0.9%氯化钠注射液或乳酸林格液等晶体效果不佳可考虑由胶体补充，以延迟输血[34]，应慎用大量HA。

3.3本研究优势与局限性 本研究数据为随机抽取住院处方，涵盖9个地区120家医院，能够反映HA的使用趋势。住院处方纳入的“诊断”字段为入院主要诊断，无法全面覆盖住院过程中的新增诊断，因无法查阅具体原始病历，因此在进行适应证合理性分析时存在局限性，仅能反映HA使用的疾病分布趋势，对具体的适应证进行合理性分析时仍然需要专项点评。

4 结束语

本研究提示，目前我国HA使用量巨大，2016—2020年呈稳态缓慢增加趋势，仍主要依赖进口。9个地区处方量和处方金额排名前3位的科室主要集中在ICU和外科系统。 40.2%的处方用于肿瘤疾病治疗，其次为心脏和肝脏疾病。HA部分适应证目前尚存争议，需要更多循证证据支持，有必要制定符合我国国情的使用指南或规范[3，19]，设立药师专项点评制度，对用量大的疾病和科室进行点评，以促进临床合理用药，降低医疗负担。