替加环素致低纤维蛋白原血症与血药浓度的相关性*

金路，罗雪梅，杨晓璇，朱怀军，葛卫红

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；2.南京临床药学中心，南京 210008；3.中国药科大学南京鼓楼医院，南京 210008)

替加环素是甘氨酰环素类抗菌药物，因其耐药率低、抗菌谱广、抗菌活性强，常用于多重耐药菌感染的治疗，且临床常需要超说明书剂量使用[1]。随着替加环素用量的逐年增长，药品不良反应(ADR)也日益增多，尤其是凝血功能障碍对患者预后影响较大，可导致患者因出血等不良事件病情加重，住院时间延长，甚至死亡。其中报道最多的是应用替加环素后导致纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)的降低甚至发生了低纤维蛋白原血症[2-4]。因此有必要通过临床研究筛选出替加环素引起低纤维蛋白原血症的危险因素，对重点患者进行相应的监测，以减少ADR发生，促进其合理使用。目前国内外对替加环素ADR的研究仍局限在剂量、疗程、患者基础状态等，尚无可靠的指标预测和减少这一类ADR的发生[5-6]。本研究组通过前期替加环素治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)的相关研究发现替加环素体内暴露量可能是很好的预测替加环素致低纤维蛋白原血症的指标。因此本研究拟分析替加环素造成的低纤维蛋白原血症与血药浓度的相关性，并确定造成ADR发生的浓度阈值。

1 资料与方法

1.1一般资料 采用单中心回顾性病例对照研究，从南京大学医学院附属鼓楼医院电子病历系统收集2019年4月—2021年4月使用替加环素≥3 d以上的感染患者，记录患者的基本信息，包括性别、年龄、体质量指数(BMI)、原发疾病、感染部位、病原菌、住院时间、替加环素用法用量及用药时长、合并使用其他药物情况(抗凝药、抗菌/抗病毒药物)。记录替加环素治疗前、治疗期间及停药后FIB。记录患者使用替加环素第4天(到达稳态)[1]血药浓度值，包括给药前0.5 h的谷浓度(Cmin)，给药间隔中间点(C1/2)和给药后0.5 h峰浓度(Cmax)。替加环素24 h浓度-时间曲线下面积(concentration-time curves under area，AUC)通过线性梯形近似法获得[7]，公式为AUC0-24 h=(Cmin+2×C1/2+Cmax)×6。收集人口学信息，临床和实验室检查及血药浓度数据。入选标准：①年龄≥18岁；②临床使用替加环素≥3 d的患者；③对替加环素血药浓度进行监测的患者。排除标准：①使用替加环素前已发生凝血功能障碍；②使用替加环素期间合用抗凝药物；③孕妇；④临床数据不全的患者。

1.2替加环素致低纤维蛋白原血症判定标准 ADR判断参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》，依据不良反应因果关系 (包括符合药物反应类型、合理的时间顺序、去激发后改善、再激发后重现)，判定为肯定、很可能、可能、可以无关、待评价5个等级。当判定为可能、很可能以及肯定时，视作为与药物可能有关，评价为药物的不良反应[8]。参照我院检验值范围及《全国临床检验操作规程》，将FIB<2 g·L-1定义为低纤维蛋白原血症。根据用药期间FIB 检测结果，将入选患者分为ADR组(FIB<2 g·L-1)和对照组(FIB≥2 g·L-1)。

2 结果

2.1患者基本资料和一般临床特征 本研究最终共纳入患者123例，按“1.2”项中描述的判定标准将患者分为ADR组和对照组，其中发生ADR的患者49例，占39.8%。从表1中可以看出两组患者性别、年龄、BMI、替加环素日剂量、用药时长和用药前FIB值均差异无统计学意义，表明2组患者的临床特征基线均衡。2组患者在原发疾病、感染部位和病原菌差异无统计学意义，其中原发疾病占比最大的为创伤/手术，在2组患者中均>40%。感染部位最多的为肺部，在ADR组和对照组中分别为40.8%和47.3%。检出最多的病原菌为鲍曼不动杆菌，在2组中都占>45%。

表1 2组患者的基本资料和一般临床特征

2.2不同分组患者的替加环素血药浓度数据 ADR组和对照组Cmin分别为(0.817±0.044)和(0.358±0.019) μg·mL-1(P<0.001)；C1/2分别为(1.117±0.087)，(0.940±0.053) μg·mL-1(P>0.05)；Cmax分别为(1.955±0.115)和(1.653±0.102) μg·mL-1(P<0.001)；AUC24 h分别为(32.533±1.488)和(17.109±0.683) μg·h·mL-1(P<0.001)。

2.3不良反应发生的浓度折点 为进一步得出替加环素造成低纤维蛋白原血症的血药浓度折点，将2组浓度数据做ROC曲线分析，见图1。由图中可见。Cmin的ROC曲线下面积为0.913 μg·h·mL-1(P<0.001)。 当临界值取0.775 μg·mL-1时阳性似然比最大为45.31，对应的敏感性为61.22%，特异性为98.65%。C1/2和Cmax作ROC曲线的P值分别为0.072和0.098，故无法得到cut-off值。替加环素AUC0-24 h的ROC曲线下面积为0.926 μg·h·mL-1，当临界值取28.38时阳性似然比最大为46.82，对应的敏感性为63.27%，特异性为98.65%。因此，可以得到替加环素造成低纤维蛋白原血症的血药浓度折点为Cmin=0.775 μg·mL-1，AUC0-24 h=28.38 μg·h·mL-1。

图1 替加环素导致低纤维蛋白原血症与不同血药浓度参数的ROC曲线

3 讨论

目前，国内外已有一些研究对替加环素造成凝血功能障碍进行了报道。其中以个案报道居多，指出替加环素会造成患者凝血功能指标的异常，如活化部分凝血活酶时间延长、凝血酶原时间延长、国际标准化比值(INR)升高、血小板减少等，也有许多研究表明替加环素可显著降低FIB水平[2-4]。同时，一些临床研究分析了替加环素造成凝血功能障碍的危险因素。其中部分研究表明大剂量使用替加环素(≥150 mg·d-1)、疗程>10 d、基础凝血功能差等是造成凝血功能障碍的主要危险因素[9]，但也有其他研究发现替加环素造成的凝血不良反应的发生和剂量、疗程相关性不强[10]。由本研究可以看出替加环素在患者体内的暴露量个体差异很大，可能解释了为什么单一的剂量和疗程无法准确预测替加环素的不良反应，而体内暴露量这一最终表现形式的相关性可能更好。

目前国内外对替加环素血药浓度的研究集中在与疗效的相关性上，已有临床研究发现针对不同的感染部位替加环素的药动学/药效学(PK/PD)下限值，如AUC0-24 h/MIC>6.96(腹腔感染)[11]，AUC0-24 h/MIC>17.9(皮肤软组织感染)[12]和AUC0-24 h/MIC>4.5(医院获得性肺炎)[13]，但并无研究从安全性角度说明替加环素药动学参数与凝血功能不良反应的关系，即血药浓度参考范围的上限尚不明确。故本研究得出的结论有一定新颖性和应用前景。为避免或减少替加环素造成的低纤维蛋白原血症，其血药浓度参考范围的上限分别为Cmin<0.775 μg·mL-1，AUC0-24 h<28.38 μg·h·mL-1。减少和避免替加环素造成的凝血相关的不良反应可以一定程度上改善患者的临床结局。从临床实施的可操作性和简易程度来看，只通过一次采血的谷浓度(Cmin)比3次采血估算的AUC0-24 h更优，且两者ROC曲线获得的最优敏感度和特异度相似。值得注意的是，对照组中有4例(占该组5.4%)谷浓度较高，但患者并没有发生低纤维蛋白原血症，而ADR组有1例(占该组2%)谷浓度很低患者发生了不良反应。对这几例特殊患者进行分析后也并未发现其他明显影响不良反应发生的因素。这说明谷浓度预测ADR可能无法解释一些特殊情况。对照组的AUC0-24 h分布较均衡，无明显特例患者，ADR组也仅有1例AUC较低患者发生了不良反应，说明用替加环素AUC0-24 h来预测ADR的发生能解释绝大部分的情况。综合两方面来看，谷浓度取血少更易执行。但无法解释一些特例，AUC0-24 h取血点多，但覆盖性更好，需要临床根据自己的需求进行选择。

综上所述，替加环素造成低纤维蛋白原血症的血药浓度折点为Cmin=0.775 μg·mL-1和AUC0-24 h=28.38 μg·h·mL-1。临床使用时可以通过TDM将患者替加环素的暴露量控制在一定范围内从而避免或减少其不良反应的发生，增加患者的临床获益。