基于AGREEⅡ的儿童细菌性脑膜炎药物治疗循证指南的质量评价

田超，宫建，赵立波，赵紫楠，刘小会，程海新，王晓玲，杨梅

(1.国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院药学部，北京 100045；2.首都医科大学药学院，北京 100069；3.沈阳药科大学药物流行病与临床药物评价课题组，沈阳 110016；4.北京医院药学部国家老年医学中心、中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；5.首都儿科研究所附属儿童医院药学部，北京 100020)

细菌性脑膜炎又称化脓性脑膜炎，是严重的中枢神经系统感染性疾病，在婴幼儿时期较为常见，常见临床表现为呕吐、发热、头痛、精神改变等，可能导致听力损伤、癫痫与认知障碍等后遗症，严重威胁婴幼儿的生命，影响幸存患儿的生活质量[1-2]。目前，国内外针对儿童细菌性脑膜炎药物治疗的相关指南数量较少。药物治疗方面仍存在诸多争议，如糖皮质激素在新生儿细菌性脑膜炎中的获益、糖皮质激素使用疗程等。指南的质量评价在筛选高质量临床指南来指导临床工作中起着至关重要的作用[3]。

根据1990年美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)的定义，临床指南是指系统开发的多组临床指导意见，以帮助医生和患者针对特定的临床问题作出恰当处理，选择和制定适宜的卫生保健服务[4]。随后，IOM于1992年发布了首个指南评价工具[5]，随后有超过20种指南评价工具陆续被研发出来。目前，临床应用最为广泛的为指南研究与评价(The Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation，AGREE)协作网于2003年颁布的AGREE工具以及随后发布的AGREE Ⅱ修订量表。本研究基于AGREE Ⅱ对儿童细菌性脑膜炎的相关药物治疗指南进行质量评价，旨在为规范儿童细菌性脑膜炎的药物治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1指南检索策略 系统检索PubMed、EMbase、CNKI、万方数据库、中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedical Literature Database，CBM)、美国国立指南数据库(National Guideline Clearing-house，NGC)、国际指南数据库(Guidelines International Network，GIN)、Trip指南数据(www.tripdatabase.com)、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)、美国传染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)以及其他感染相关医学会及行业机构网站。检索时间均为建库起至2021年4月。检索词为bacterial meningitis、neonate、newborn、infant、child、adolescent、细菌性脑膜炎、化脓性脑膜炎、脑膜炎、儿童、小儿、儿科、患儿、青少年、新生儿、指南。以PubMed为例，具体检索为：1# “neonate”[Title/Abstract]OR “newborn”[Title/Abstract]OR “infant”[Title/Abstract]OR “child”[Title/Abstract]OR “adolescent”[Title/Abstract]，共检索出文献64 036条；2# “guideline”[Title/Abstract]，共检索出文献12 822条；1# AND 2#，共检索出文献301条。

1.2指南纳入与排除标准 纳入标准：①以儿童细菌性脑膜炎为主要诊断疾病，包括药物治疗内容的指南；②以医学组织、相关专业协会或政府机构名义发布；③可获取全文的指南；④语种为英文或中文。排除标准：①指南评价性文献；②非最新版本的指南；③重复或翻译版本的指南。

1.3指南评价方法 采用AGREE Ⅱ指南评价工具[6]对纳入的儿童细菌性脑膜炎药物治疗相关指南进行质量评价。AGREE Ⅱ指南评价包括6个领域(23个条目)：范围和目的(3个条目)、参与人员(3个条目)、制定的严谨性(8个条目)、清晰性(3个条目)、应用性(4个条目)、编辑独立性(2个条目)及全面评价中的总体质量评分和评价。AGREE Ⅱ每个条目的评分为1～7 分，1分表示指南完全不符合该条目，7分代表指南完全符合该条目，2～6分代表指南不完全符合该条目，得分越高说明该条目符合程度越高。计算每个领域的最终评分：(实际得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%[7]。

每个指南均由4名评价员根据AGREE Ⅱ工具独立进行指南质量评价。采用中位数和全距分别表示纳入指南各领域标准化得分的集中趋势和分散程度。采用指南领域标准化得分评价指南在该领域制定方面的质量。指南领域标准化得分(%)=(评价员1得分+评价员2得分+评价员3得分+评价员4得分-最小可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%。根据领域标准化得分，将指南的推荐分为3级，A级(推荐)：指南6个领域得分均≥60%，直接推荐；B级(不同程度修改完善后推荐)：得分≥30%的领域数≥3，但有<60%的领域，需要不同程度修改完善；C级(不推荐)：得分<30%的领域数≥3，不推荐[8-11]。

1.4统计学方法 采用SPSS26.0版统计软件进行分析，使用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)对每个指南4名评价员的6个领域(23个条目)及指南总体质量得分进行一致性评价。用SPSS 26.0计算ICC值。ICC值为0～1，ICC值<0.4时，一致性差；0.4～0.75时，一致性一般；≥0.75时，一致性好；ICC值通常应>0.7[12]。以P<0.01说明差异有统计学意义。

2 结果

2.1指南检索结果 初筛获得相关文献1 021篇，剔除重复文献865篇，阅读题目和摘要后剔除821篇，仔细阅读全文后剔除266篇，最终获得9部指南[13-21]。纳入儿童细菌性脑膜炎药物治疗相关指南的检索流程见图1。

图1 儿童细菌性脑膜炎药物治疗相关指南检索流程图

纳入9部指南分别来自5个国家(英国/苏格兰、美国、澳大利亚、加拿大、新西兰)和1个地区(欧洲)。9部指南的推荐意见形成方法均基于循证，但证据分级和推荐强度标准不同。纳入指南的基本信息见表1。

表1 儿童细菌性脑膜炎药物治疗相关指南的基本信息和评价

2.2纳入指南的质量评价 纳入9部指南的AGREEⅡ评分及ICC检验结果见表2，通过雷达图对评价结果进行可视化分析，见图2。

表2 纳入9部指南的AGREEⅡ指南领域评分及ICC检验结果

图2 纳入9部指南的AGREEⅡ指南领域评分雷达图

2.2.1AGREE Ⅱ评分结果

①领域1.范围与目的。领域1包括3个条目，条目1为明确描述指南的总目的；条目2为明确描述指南涵盖的卫生问题；条目3为明确描述指南的适用人群。纳入的9部指南在领域1的标准化得分均在70%以上，反映9部指南在该领域较好的制定质量。其中2016年欧洲临床微生物与感染性疾病学会(European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID)颁布的《急性细菌性脑膜炎的诊断和治疗指南》的领域评分最高。

②领域2.参与人员。领域2包括3个条目，条目4为指南开发小组包括了所有相关专业的人员；条目5为收集目标人群(患者、公众等)的观点和选择意愿；条目6为明确规定指南的使用者。9部指南在该领域的平均领域评分为80.56%，其中指南1、指南2、指南4、指南5和指南8在该项目的领域分值均达到84.72%。

③领域3.制定的严谨性。领域3包括8个条目，条目7为应用系统方法检索证据；条目8为清楚描述选择证据的标准；条目9为清楚描述证据的强度和局限性；条目10为清楚描述形成推荐建议的方法；条目11形成推荐建议时考虑了对健康的益处、不良反应以及危险；条目12为推荐建议和支持证据之间有明确的联系；条目13指南在发布前经过外部专家评审；条目14为提供指南更新的步骤。纳入9部指南在该领域的领域平均分值为(78.01±10.46)%，其中质量较好的为指南1和指南5。

④领域4.清晰性。领域4包括3个条目，条目15为推荐建议明确不含糊；条目16为明确列出不同的选择或卫生问题；条目17为容易识别重要的推荐建议。该领域9部指南的平均分值为(77.30±9.64)%。其中指南2在该领域的得分最高，为91.15%。

⑤领域5.应用性。领域5包括4个条目，条目18为指南描述了应用时的促进和阻碍因素；条目19为指南提供应用推荐建议的意见和(或)工具；条目20为指南考虑了推荐建议应用时潜在的相关资源；条目21为指南提供了监督和/或审计标准。纳入9部指南在该领域的平均领域评分最低，为(68.52±11.41)%。提示大部分指南的应用性偏低。其中质量最高的为指南1，而质量最低的为指南7。

⑥领域6.编辑的独立性。领域6包括2个条目，条目22为赞助单位的观点不影响指南的内容；条目23为指南开发小组成员的利益冲突要记载并公布。该领域9部指南的领域评分差异性较大，最高分97.92%为指南8，最低分52.08%为指南4和指南6。

2.2.2ICC检验结果 纳入的9部指南中，指南2、指南5和指南6的ICC值≥0.75，提示指南评价的一致性较好；指南1、指南3、指南4、指南7、指南8和指南9的ICC值为0.700～0.738，提示指南评价的一致性处于中等水平。其可能与4名评价员分别在药学、医学多个领域相关。

2.3指南推荐的药物治疗

2.3.1抗菌药物的使用 纳入指南中将抗菌药物使用分为经验性用药和治疗性用药。经验性用药方面，一线治疗推荐头孢噻肟。部分指南指出，由于头孢曲松与含钙制剂存在相互作用，故不做推荐。另一部分指南认为，头孢曲松为每日1次给药，可与含钙制剂分开给药。其他推荐抗菌药物还包括头孢噻肟联合阿莫西林或氨苄西林以及氨苄西林联合一种氨基糖苷类药物。治疗性用药方面，考虑到引起细菌性脑膜炎的常见菌为B族链球菌，指南在推荐用药方面存在一定差异。如指南2种推荐氨苄西林/青霉素G联合氨基糖苷类；指南6推荐青霉素G/氨苄西林；而指南9则推荐使用头孢噻唑。

不同指南在抗菌药物使用的剂量和疗程方面存在一定差异，多数指南推荐7 d给药，而NICE指南推荐疗程至少14 d。部分指南将新生儿和儿童加以区别。

通过指南引用的参考文献可见，推荐用药缺乏高质量证据支持。针对抗菌药物的推荐情况详见表3。

表3 纳入9部指南中抗菌药物的推荐情况

2.3.2糖皮质激素的使用 糖皮质激素在该领域的循证证据较少且存在争议。推荐意见的描述包括不得用于<3个月的婴儿、可用于大龄儿童、新生儿缺乏证据、重症化脓性脑膜炎的可辅以地塞米松等。指南1、指南4、指南6、指南8和指南9推荐的糖皮质激素用法为地塞米松均为0.15 mg·kg-1，每6小时1次，持续4 d。多数指南对儿童糖皮质激素的应用没有具体年龄段划分，特别对新生儿的证据不足。针对糖皮质激素的推荐情况见表4。

表4 纳入9部指南中糖皮质激素的推荐情况

3 讨论

本研究共纳入9部指南均为循证指南。评价的异质性方面，全部指南的ICC值均>0.70，其中3部指南的ICC值>0.75，提示4位评价员的评价一致性良好。评价内容方面，除指南6外，其他8部指南的平均领域评分>70%，提示总体质量中等偏上。9部指南整体在“领域1.范围与目的” “领域2.参与人员” “领域6.编辑的独立性” “领域4.清晰性”和“领域3.制定的严谨性”方面得分较好，均超过70%。而得分较低的领域为“领域5.应用性”，即评价员认为，指南的实施可能存在一定限制。这可能与不同机构对指南的依从性存在差异，指南制定者对应用推广的考虑不够全面等因素有关。考虑到临床指南的顺利实施是促进合理用药的关键环节，规范指南制定流程至关重要。

指南内容方面，各地区和国家指南的推荐意见存在一定差异，特别在新生儿用药方案、糖皮质激素使用情况等循证证据不足的方面，尚有待新的高质量研究证实。

本研究也存在一定的局限性，如研究者检索的语言设置为英文和中文，对于其他国家和地区，特别是亚洲地区的指南未收录。部分指南的ICC值<0.75，可能与评价员的专业背景横跨药学、医学、儿科学等不同领域相关。

综上所述，本研究显示纳入的9部临床指南质量中等偏上，内容方面较为一致，但剂量和疗程方面不同地域和国家的指南具有一定差异。指南在以下方面有待进一步完善：①新生儿与儿童存在较大差异，推荐意见建议加以区别，以增加指南的实用性；②不同人种在代谢方面存在差异，建议进一步探索适用于亚洲人群患儿的用药证据；③治疗疗程、糖皮质激素应用等尚存争议的内容，应定期更新循证证据。