阿尔茨海默病的药物治疗

孔朝红

老年痴呆症是影响记忆、思维、行为和情感的退行性脑综合征的集体名称，阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最主要的类型，表现为记忆减退、词不达意、思维混乱、判断力下降等脑功能异常和性格行为改变等，严重影响日常生活。年龄越大，患病风险越大。数据显示，大多数散发性AD患者在65岁以后起病；65岁后，年龄每增加5岁左右，AD患病率增加1倍。在人口老龄化的严峻形势下，据预测，2020年我国AD患者约为900万，2050年将达到2100万。

临床上对AD患者的管理核心仍然是临床症状的改善，使用抗痴呆药物，可能使患者在较长的一段时期内病情稳定，有效延缓AD疾病的发生和发展，提升老年人生活质量，减轻家庭和社会的负担。因此，建议AD患者规律服药，并进行长期治疗，仍然是目前各医院最为提倡的主流治疗方法。

AD的治療原则

（1）尽早诊断，及时治疗，终身管理。

（2）现有的抗AD药物虽不能逆转疾病，但可以延缓进展，应尽可能坚持长期治疗。

（3）针对痴呆伴发的精神行为症状，非药物干预为首选，抗痴呆治疗是基本，必要时可使用精神药物。但应定期评估疗效和副作用，避免长期使用。

（4）对照料者的健康教育、心理支持及实际帮助，可以改善阿尔茨海默病患者的生活质量。

治疗AD的药物

目前获批用于改善AD患者认知功能的三类药物主要为胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂和重塑肠道菌群平衡药物。有时还会使用一些其他药物来控制患者的精神行为症状。

1.改善认知功能的药物

胆碱酯酶抑制剂 通过抑制乙酰胆碱酯酶，提高乙酰胆碱浓度。常用的有多奈哌齐、卡巴拉汀／利斯的明、加兰他敏。

多奈哌齐可每日单次给药。常见的副作用是胃肠道症状，包括胃部不适、腹泻、恶心、厌食，发生率约有20%～30%，较严重的副作用为心动过缓。多奈哌齐的推荐起始剂量是5毫克／天，对药物较敏感者，初始剂量可为2.5毫克／天，l周后增加至5毫克／天，1个月后剂量可增加至10毫克／天。如果能耐受，尽可能用10毫克／天的剂量，使用期间应定期复查心电图。多奈哌齐晚间服用可能会出现生动的梦境甚至噩梦，一般白天给药，以避免睡眠紊乱，如果白天出现明显胃肠道症状（如恶心）时亦可晚上服用。

卡巴拉汀属氨基甲酸类，能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。日剂量大于6毫克时，其临床疗效较为肯定，但高剂量治疗时不良反应也相应增多。目前卡巴拉汀的透皮贴剂（利斯的明）已经上市，使该药物使用更加方便。

加兰他教具有双重作用机制，同时具有乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制作用和烟碱型胆碱能受体的正性变构调节作用。理论上，加兰他敏对烟碱受体的作用可进一步增强AChE的抑制作用。常见不良反应为胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻、厌食、体重减轻等，因此应与餐食一起服用，以减少恶心的风险。推荐起始剂量8毫克／天（4毫克／次，每日2次），4周后可增加到16毫克／天（8毫克／次，每日2次），8周后可达到维持剂量24毫克／天（12毫克／次，每日2次）。加兰他敏有口服片、注射液和口服缓释片（国内目前没有）剂型。严重的肝肾功能损害患者不应使用加兰他敏，轻、中度肝肾功能受损的患者最大剂量每日不超过12毫克。

谷氨酸受体拮抗剂美金刚 美金刚作用于大脑中的谷氨酸一谷胺酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂。用法为初始剂量5毫克，第2周加量至10毫克，第3周加量至15毫克，第4周加量至20毫克，每日1次，口服。对肾功能有损害的患者，美金刚剂量应酌减。对中度或中重度的阿尔茨海默病患者，使用1种胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗可以获得更好的认知、日常生活能力和社会功能，改善精神行为症状。

重塑肠道茼群平衡药物 2019年，国产新药甘露特钠胶囊（九期一，代号：GV-971）获得国家药品监督管理局有条件批准上市，也是中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的全新机制阿尔茨海默病（AD）治疗新药。CV-971是通过理性药物设计、借助特定降解技术，经过β-淀粉样蛋白（Aβ）生物芯片筛选，得到的一个能与Aβ高亲和力结合、具有特定分子骨架的寡糖化合物。其通过与Aβ结合，抑制Aβ由α螺旋向β折叠的转化，促进寡聚化和纤丝化Aβ的解聚，从而抑制Aβ对神经细胞的毒性，发挥抗AD作用。深入研究发现，GV-971还可通过重塑肠道菌群平衡，调节肠道菌群的代谢产物，降低外周及中枢炎症，减少脑内Aβ沉积，从而改善认知功能。在GV-971的Ⅲ期临床试验中，总计纳入了1199例轻至中度AD受试者，并随机分为口服GV-971（900毫克／天）和安慰剂组。治疗36周后结果显示，CV-971组在改善认知功能（阿尔茨海默病评定量表-认知量表ADAS-Cog）方面显著优于安慰剂组，不良反应（经研究者判断与试验药物有关或可能有关的不良事件）总发生率为14.6%，与安慰剂组（18.0%）相比无显著差异，且不良反应的程度均为轻度和中度。

2.针对精神行为症状的药物治疗

痴呆常常伴随着行为和精神问题，然而并没有药物获批用于治疗AD患者的这类症状。虽然有些医生会为这类患者开具标签外用药，但大多数临床试验尚未发现这些疗法对与AD相关的精神症状有明显改善，因此建议使用非药物干预作为初始治疗。针对精神行为症状的药物治疗包括以下3种。

抗精神病药 控制严重幻觉、妄想和兴奋冲动，应遵循“小剂量起始，根据治疗效果及不良反应缓慢增量，症状控制后缓慢减量至停药”的原则，常用的药物有利培酮、奥氮平、喹硫平等。

抗抑郁药 治疗抑郁和焦虑，常用的药物有曲唑酮、舍曲林、西酞普兰、米氮平等。

心境稳定剂 可缓解冲动和激越行为，常用药物有丙戊酸钠等。

对使用药物治疗行为和精神症状的患者，应每3～6个月评估一次，以确定药物是否确实有效减轻了患者的相应症状。如果症状没有减轻，则应当开始尝试停药，并认真监测以确定相应症状是否发生变化。与痴呆有关的行为症状可能会随着停药而恶化，但低剂量和高剂量的药物也可能对患者同样有效。随着痴呆的进展，患者某个阶段的症状也可能会减轻。

积极就医、有效用药能够延缓进展的速度，但是阿尔茨海默病进展到后期可能就会和小孩子一样。所以在每一次我们筋疲力尽的时候，我们要想想小时候淘气妈妈是怎么无微不至照顾我们的，要相信精心的照顾和科学的疗养终归是获益的。