认识阿尔茨海默病

金香兰

阿尔茨海默病（AD）是一种隐匿起病、持续进行性发展的神经变性病，主要特征是认知功能减退和非认知性神经精神症状，表现为记忆力、判断力以及注意力等受损、人格异常、行为异常，日常生活和社会能力减退。AD是最常见的痴呆原因，占所有痴呆的60%～80%。在65岁以上老年人群中，AD患病率为4%～7%，在老年人致死原因中居于第5位。

引发AD的危险因素

虽然现在还不能完全揭示AD的发病机制，但科学家已经认识到AD的发生与许多因素相关。研究发现，以下危险因素虽不会直接诱发AD，但会增加患病风险。

1.年龄。年龄增长是AD已知的最大危险因素。AD不是正常衰老的表现，但随着年龄的增长，每5岁使患AD的概率增加一倍。

2.阳性家族史。如果一级亲属（父母或兄弟姐妹）患有AD，则患病风险增加。有研究发现位于14号染色体的早老素1（PSEN1）基因、位于1号染色体上的早老素2 （PSEN2）基因和位于21号染色体上的B淀粉样蛋白前体（APP）基因与早发型AD有关；而19号染色体上的载脂蛋白E（ApoE）基因与晚发型AD有关。

3.性别。男性和女性的患AD风险差异不明显，但总体而言，女性患者更多，可能与女性寿命通常比男性较长，以及和闭经后激素水平的变化有关。

4.慢性病。有研究显示，高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖等慢性病可能增加AD患病风险。糖尿病患者患AD的风险值较正常老年群体高出1倍；血脂异常通常会在患者患AD之前的10～15年出现，被认为是引发AD的独立危险因素；高血压使AD的患病率增加28.3%。

5.不良生活方式。缺乏锻炼、吸烟或饮酒、睡眠不足、高脂饮食、久坐不动等不良生活习惯可能会增加AD患病风险。有研究显示吸烟者患AD的风险是不吸烟者的2.72倍，重度饮酒者患AD的概率是不饮酒者的1.35倍。

6.既往头部外伤。既往数据显示，头部受过严重创伤者患AD的风险更大，有头部外伤者患AD的概率是无外伤者的3.9倍。

7.低教育水平。低教育水平（低于高中教育水平）是AD的一个危险因素。

8.唐氏综合征。研究发现，许多患有唐氏综合征的人会同时罹患AD。AD的症状和体征在唐氏综合征患者身上出现的时间往往比普通人群早10～20年。

AD的直接病因：β淀粉样蛋白、tau蛋白、载脂蛋白等

AD是由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果，确切病因尚未阐明。部分是由特定的基因变化引起的，如ApoE基因。研究发现，AD的典型组织病理学改变为脑内的淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结。目前有多种学说试图解释这一改变，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）学说、tau蛋白学说、神经血管假说等。这些病理学改变最终造成脑内的神经细胞“默默”萎缩甚至死亡，或细胞间信号传递出现异常，导致记忆、语言、执行能力下降等认知功能障碍。目前Aβ42、tau蛋白和磷酸化tau蛋白（p-tau）等是AD中研究较多的经典生物标志物。

1.脑脊液中的淀粉样前体蛋白（APP）是AD发生发展的一个关键分子，APP经β-和γ-分泌酶蛋白水解产生Aβ，Aβ最常見的亚型是Aβ40和Aβ42，其中Aβ42具有神经毒性，可诱导氧化应激，导致人体抗氧化功能改变、线粒体功能障碍、突触可塑性下降等。血浆AB也是AD生物标志物研究的热点，有研究发现AD患者外周血Aβ蛋白水平明显低于正常人。

2.脑脊液中的tau蛋白是一种微管相关的蛋白质，生理情况下，tau蛋白可维持细胞结构和功能，tau蛋白过度磷酸化是AD发生的关键病理事件。从微管上脱落的过度p-tau蛋白，聚集为成对螺旋丝，并缠绕形成神经元纤维缠结。有研究证明，AD患者脑内总tau蛋白与p-tau水平均明显升高。近年来关于血浆中tau蛋白的研究也有展开，如对人体血浆标本中的tau蛋白水平进行检测后发现，AD患者、轻度认知功能障碍患者的血浆tau蛋白水平显著升高。但由于血浆中tau蛋白含量低且特异性不高、检测难度较大等原因，血浆tau蛋白检测作为AD早期诊断的生物标志物推广具有一定难度。

除了上述经典生物学标志物以外，近年来亦有不少潜力较大的存在于脑脊液中的潜在生物标志物被挖掘出来，如神经丝轻链（NFL）、神经颗粒素（Ng）、可溶性血小板衍生生长因子受体β（s PDCFR β）等。对这些潜在生物标志物进行研究验证并正确应用予临床上，对AD的诊断及治疗有重要意义。

3.基因方面，ApoE基因中的ApoEε4是易感基因，与AD相关，也是轻度认知障碍向AD转化的危险因素。ApoEε4基因杂合子携带者的AD患病风险增加2～4倍，而纯合子携带者的AD患病风险更高，可以增加8～16倍。但ApoE ε4纯合子及杂合子并不代表AD，仅能提示AD发病风险较高，有助于提高AD检出率。

AD的发病机制

目前AD的发病机制尚不明确，AD患者的组织病理学检查可见明显的以Aβ为主要成分的斑块和以tau蛋白为主要成分的细胞内神经原纤维缠结，所以主流学说是Aβ和tau蛋白假说。Aβ是AD诊断的关键性指标，其异常沉积可导致患者脑功能失调。当淀粉样前体蛋白（APP）的代谢发生异常时，会在γ分泌酶的催化作用下剪切生成Aβ。2000年首次鉴定出了γ分泌酶，2020年揭示了神经炎症调节γ分泌酶活性及其影响Aβ产生的机制，提示减少Aβ是延缓或减轻AD的关键。

tau蛋白假说指患者脑组织中tau蛋白过度磷酸化，聚集形成细胞内神经原纤维缠结，导致神经元变性与死亡，最终造成严重认知障碍。

其他比较常见的机制假说还有炎性机制、氧化应激、胆碱能假说、线粒体机制、脑血管机制等。

AD的分期与临床表现

AD有三个临床表型，即典型AD、非典型AD和混合型AD，其中典型AD是主要表型，占86%～94%。AD是一个从无症状、轻度认知障碍（MCI）到痴呆的连续谱。

1.无症状期。主要是指MCI之前的阶段，常见人群：①症状前期的常染色体显性遗传突变携带者；②无相关症状，但生物标志物显示阳性的老年人，他们有进展为MCI和AD的风险；③生物标志物阳性的个体，其与自身基线比较已有轻微的认知功能下降，且下降水平显著高于正常老龄化个体，但尚未达到MCI诊断标准。无症状期CDR=0分。

2.MCI期。是正常老化过程与早期老年性痴呆之间的一种过渡阶段，表现为轻度的记忆障碍，时空定向、图形定向、判断力和解决问题等能力也可能伴有轻度下降。但不影响基本日常生活。MCI期CDR=0.5分。

3.轻度痴呆期。表现为记忆减退，对近事遗忘突出。进行精细动作时（如写作、画图或是穿衣），可能会出现轻微的动作不协调（失用症）。言语少、找词困难等。患者通常仍能独立完成许多事情，但是大部分需要认知功能的活动可能需要协助或是监督。轻度痴呆期CDR=1.0分。

4.中度痴呆期。进行性认知障碍和精神行为改变，记忆问题恶化，之前仍完整的远期记忆也受到影响。无法进行大部分日常活动，不能独立生活，经常需要帮助。患者的语言障碍逐渐变得明显，无法想起的词汇会用错误的词汇来替换，同时也渐渐失去读写能力。患者在执行复杂的动作时会变得不协调，增加跌倒的风险。中度痴呆期CDR=2.0分。

5.重度痴呆期。日常生活能力受到严重影响，完全依赖照护者。严重者记忆力丧失，仅存片段的记忆；大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。常可并发全身系统疾病，如肺部感染、泌尿系感染、压疮等，多因并发症而死亡。重度痴呆期CDR=3.0分。

AD的诊断、治疗和预后

1.诊断。

根据美国国家衰老研究所（NIA）和阿尔茨海默病学会（AA）制订的AD痴呆核心临床标准[NIA-AA标准（2011）]，AD临床诊断首先应符合痴呆的诊断标准，并具备隐袭起病、明确的认知恶化病史和检查证实早期的显著认知损害。

2.治疗。

（1）胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）。可增加突触间隙乙酰胆碱含量，是现今治疗轻中度AD的一线药物，主要包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。应用某一ChEIs治疗无效或因不良反应不能耐受时，可根据患者病情及出现不良反应程度，调换其他ChEIs或换作贴剂进行治疗，治疗过程中严密观察患者可能出现的不良反应。ChEIs存在剂量效应关系，中重度AD患者可选用高剂量的ChEIs作为治疗药物，但应遵循低剂量开始逐渐滴定的给药原则，并注意药物可能出现的不良反应。

（2）兴奋性氨基酸受体拮抗剂。盐酸美金刚是另一类AD治疗一线药物，是FDA批准的第一个用于治疗中重度痴呆的药物。研究证明美金刚对中重度AD的认知改善有疗效，联合ChEIs治疗对中重度AD患者认知、行为改善方面有协同效应，对出现明显精神行为症状的重度AD患者，推荐美金刚与ChEIs联合使用。

（3）精神行为症状的治疗。非典型抗精神病药中的奥氮平缓解AD精神和行为症状较突出，利培酮次之，喹硫平再次之。非典型抗精神病药虽然可缓解AD引起的精神和行为症状，但都有加重认知损害等风险。因此，使用时应遵循单药、小剂量滴定、短期原则，并监测认知变化。此外，5-羟色胺类药中的匹莫范色林对AD精神症状有短期效益。

（4）中医药治疗。研究发现银杏叶提取物可改善AD患者认知功能和日常生活能力。

（5）其他药物治疗。奥拉西坦、吡拉西坦、脑活素等可作为AD患者的协同辅助治疗药物。对临床医生广泛使用的尼麦角林、尼莫地平、司来吉兰等药物进行的荟萃分析研究显示，没有足够的循证医学证据证实上述药物对改善AD临床症状有效，但作为ChEIs、兴奋性氨基酸受体拮抗剂的协同辅助用药治疗AD可能有益。

预后

AD后期多因肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症而死亡，所以科学的护理对患者记忆恢复、行为矫正有着至关重要的作用。對长期卧床者，避免身体突出的部位长时间受压，可在其下方垫软枕或气垫；对于不能自主翻身的患者，应定期翻身，防止压疮发生。对兴奋不安患者，应有家属陪护，以免发生意外。注意患者的饮食起居，不能进食或进食困难者给予协助或鼻饲。另外，应加强对患者的生活能力及记忆力的训练。