老年肺癌患者介入化疗前后血清slL-2R， CEA 及Chemerin 水平变化及其临床意义

廖乾莉，刘金佩

1. 四川大学华西医院特需医疗中心／四川大学华西护理学院，四川 成都 610041； 2. 自贡市第一人民医院儿科，四川 自贡 643000

全球范围内肺癌死亡率及发病率均居肿瘤疾病首位，分别高达11.6%、 18.4%，其中85%为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer， NSCLC）［1］，而国内 1项流行病学研究［2］指出，肺癌患者中， 61 ～70、 71 ～80岁人群占比分别高达 38.78%、 16.35%。 于可切除的早期NSCLC 患者，手术切除肿瘤仍是首选治疗方案。 随着微创介入技术的不断发展，立体定向放射、经皮穿刺消融等技术也为肺癌的临床治疗提供更多选择，尤其适用因放化疗毒副作用而难以实现治疗疗效的老年肺癌患者。 白介素-2（IL-2）参与效应T 细胞及调节T 细胞增殖与分化，当T 细胞被IL2 激活后便可合成并释放白细胞介素-2 受体（soluble interleukin-2receptor， sIL-2R）。 晋学飞等［3］报道， sIL-2R 在肾细胞癌（renal cell carcinoma， RCC）免疫反应调节中扮演重要角色，并指出高sIL-2R 或提示预后较差。 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）则是具高特异性的癌胚蛋白之一，其在肿瘤发生、发展及预后评估中均扮演重要角色，往期研究［4-5］已证实，肺癌患者存在CEA 高表达现象，尤其是肺腺癌血清CEA 浓度特异性、敏感度更佳。 而脂肪因子Chemerin 则可通过活化ChemR23 趋化未成熟树突状细胞及巨噬细胞而达到肿瘤部位，参与肿瘤细胞免疫。 闫继东等［6］的研究证实， Chemerin 是预后患者预后不良的独立危险因素。 当前研究肿瘤与 sIL-2R、 CEA 及 Chemerin 的关系类报道并不罕见，但多数集中于诊断或预后方面，在老年肺癌患者中的临床应用报道也相对少见。 鉴于此，本研究拟着重探究老年肺癌患者介入化疗前后血清SIL-2R、 CEA 及Chemerin 水平变化及临床意义，以期为老年肺癌患者介入治疗疗效评估提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究对象为2017年12月—2022年1月在四川大学华西医院接受介入治疗的老年肺癌患者，依据卫生统计学中样本量估算公式n＝（μα＋μβ）2πΘ（1-πΘ）／（π1-π2）2算出样本例数约为73例，考虑脱落因素及操作性，故最终纳入79例，年龄60～79岁，平均年龄（69.7 ±3.6）岁；男性 58例，女性 21例；43例吸烟；鳞癌36例、腺癌30例、腺鳞癌13例；高分化43例、中低分化 36例；TNM 分期［7］Ⅱ期 8例、 Ⅲa 期 15例、Ⅲb 期17例、Ⅳ期39例，41例合并淋巴转移。

1.2纳入和排除标准纳入标准： （1）年龄 ＞60岁，男女不限； （2）经病理组织活检确诊肺癌； （3）符合介入治疗指征（对于无手术指征但肿瘤局限在肺内的患者，可通过介入治疗将化疗药物直接注入到瘤体，这样可减少用药量又提高肿瘤内药物浓度，从而增加疗效减小不良反应）； （4）临床资料完整能满足研究需求； （5）患者签署知情同意书，且本研究经本院伦理委员会审核通过。 符合上述所有标准的病例纳入本研究。 排除标准： （1）合并肺癌以外的其他肿瘤疾病（非肺癌转移）； （2）合并免疫系统、凝血系统等疾病者； （3）合并心、脑、肝、肾等重要组织器官病变者；（4）排除基因敏感突变者。 凡符合上述任意1 项的病例不可纳入本研究。

1.3 方法介入治疗：所有患者均接受介入治疗，局部麻醉后应用股动脉穿刺法，结合数字减影血管造影情况将导管移至4 ～7 胸椎水平，而后在支气管动脉开口处插入导管，注入10 mL 复方泛影葡胺，观察造影剂是否能进入靶组织动脉。 明确肿瘤组织血管后将50 mg 表柔比星 ＋50 mg 奥沙利铂 ＋1.0 g 环磷酰胺与50 mL 生理盐水稀释，并按2 mL／min 流速将药物缓慢注入，当肋间动脉、脊髓动脉与支气管动脉间无共同主干时用明胶海绵栓塞肿瘤组织供血血管。 治疗结束后移除导管，常规穿刺部位加压止血、加压包扎，术后制动12 h，卧床休息1 d。 所有患者均接受3 次介入治疗。 分别于介入治疗前、介入治疗后（完成3 次介入治疗）采集患者晨间空腹静脉血， 3 000 r·min-1条件下离心处理10 min 后取上清液置于-20 ℃冰箱保存待测。 采用 ELISA 法［8］检测血清 sIL-2R、 Chemerin 水平， ELISA 试剂盒购自美国RayBiotech 公司，Muhiskan Ascent 全自动酶标仪购自深圳瑞泰仪器设备有限公司；应用罗氏E601 电化学发光法检测血清CEA 水平［9］。

1.4 疗效标准于介入治疗结束后4 周接受CT 检查，测量肿瘤CT 长径，参照RECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumour）实体瘤疗效标准［10］将临床疗效分为完全缓解（complete response， CR；目标病灶消失）、部分缓解（partial response， PR；肿瘤 CT 长径缩小≥30%）、疾病稳定（stable disease，SD；肿瘤CT长径变化增加但 ＜20% 或减少 ＜20%）、疾病进展（progressive disease， PD；肿瘤 CT 长径变化扩大≥20%或出现新病灶）共4 个等级。

1.5 统计学分析数据采用SPSS 22.0 软件进行分析。 计量资料经正态分布检验符合正态分布，采用均数±标准差（）表示，治疗前后的计量资料比较采用独立样本t检验，不同疗效患者的血清指标比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；以例数和百分率表示计数资料，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年肺癌患者介入治疗前后sIL-2R、CEA 和Chemerin 水平比较老年肺癌患者治疗后血清sIL-2R治疗前均显著下降（P＜ 0.05），但 CEA 和 Chemerin 与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

表1 老年肺癌患者介入治疗前后sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平比较（ ）

表1 老年肺癌患者介入治疗前后sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平比较（ ）

时间 sIL-2R （pmol·L -1） CEA （ng·mL -1） Chemerin （ng·L -1）治疗前 （n ＝79） 945.87 ±345.75 14.27 ±8.00 2 123.24 ±540.46治疗后 （n ＝79） 794.97 ±341.33 12.84 ±12.72 1 974.46 ±649.73 t 2.760 0.845 1.564 P 0.006 0.398 0.119

2.2 不同疗效的老年肺癌患者血清sIL-2R、CEA 和Chemerin 水平比较79例患者经介入治疗后，CR 16例， PR 30例， SD 22例， PD 11例；不同疗效等级的老年肺癌患者治疗前血清sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后 CR、 PR 患者血清sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平较治疗前均显著下降， PD 患者 CEA 水平显著升高（P＜0.05）；但 PD患者血清sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平与治疗前的差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2。

表2 不同疗效的老年肺癌患者血清sIL-2R、 CEA、 Chemerin 水平比较（ ）

表2 不同疗效的老年肺癌患者血清sIL-2R、 CEA、 Chemerin 水平比较（ ）

注： 与同组治疗前比较， *P ＜0.05。

sIL-2R（pmol·L -1） CEA（ng·mL -1） Chemerin（ng·L -1）疗效例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后CR 16 812.64 ±275.53 431.80 ±238.44* 14.16 ±9.72 5.29 ±3.88* 2 031.65 ±432.91 1 372.90 ±430.86*PR 30 944.14 ±337.63 748.53 ±273.14* 14.98 ±8.72 7.65 ±5.02* 2 041.23 ±618.50 1 756.04 ±329.94*SD 22 1 006.08 ±432.52 1 001.71 ±287.40 13.97 ±6.78 12.73 ±8.14 2 272.39 ±565.43 1 998.52 ±333.24 PD 11 1 023.99 ±259.58 1 036.45 ±257.67 13.12 ±5.51 38.25 ±14.82* 2 181.86 ±540.46 2 678.88 ±691.27 F 1.190 17.080 0.164 49.578 1.615 13.231 P 0.320 ＜0.001 0.920 ＜0.001 0.193 ＜0.001

2.3 不同疗效等级老年肺癌患者一般资料构成、血清sIL-2R、CEA 和Chemerin 水平比较按疗效等级分组， CR ＋ PR 组、 SD ＋ PD 组年龄、性别、吸烟、病理类型比较无统计学意义（P＞ 0.05）；但 SD ＋ PD 组中低分化比例、Ⅳ期比例及淋巴结转移比例显著高于CR ＋ PR 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 3。

表3 不同疗效等级老年肺癌患者一般资料构成、血清sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平比较（ ）

表3 不同疗效等级老年肺癌患者一般资料构成、血清sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平比较（ ）

一般资料例数 CR ＋PR 组 （n ＝46） SD ＋PD 组 （n ＝33） χ2 P年龄（例） ＜70岁 45 25 （54.35） 20 （60.61） 0.307 0.579≥70岁 34 21 （45.65） 13 （39.39）性别（例） 男 58 35 （76.09） 23 （69.70） 0.402 0.526女21 11 （23.91） 10 （30.30）吸烟（例） 有 43 27 （58.70） 16 （48.48） 0.807 0.368无36 19 （41.30） 17 （51.52）病理类型（例） 鳞癌 36 20 （43.48） 16 （48.48） 0.203 0.903腺癌 30 18 （39.13） 12 （36.36）腺鳞癌 13 8 （17.39） 5 （15.15）分化程度（例） 高分化 43 33 （71.74） 13 （39.39） 8.265 0.004中低分化 36 13 （28.26） 20 （60.61）TNM 分期（例） Ⅱ～Ⅲ期 40 27 （58.70） 13 （39.39） 5.819 0.015Ⅳ期 39 19 （41.30） 20 （60.61）淋巴结转移（例） 有 41 16 （34.78） 25 （75.76） 12.932 ＜0.001无38 30 （65.22） 8 （24.24）sIL-2R （pmol·L -1） 治疗前 79 898.40 ±321.47 1 012.05 ±375.53 2.043 0.042治疗后 79 638.86 ±300.20 1 013.29 ±273.47 8.195 ＜0.001 CEA （ng·mL -1） 治疗前 79 14.69 ±8.98 13.69 ±6.28 0.811 0.418治疗后 79 6.82 ±4.76 21.23 ±16.40 7.500 ＜0.001 Chemerin （ng·L -1） 治疗前 79 2 037.89 ±496.33 2 242.21 ±575.69 2.389 0.018治疗后 79 1 622.77 ±642.60 2 225.30 ±582.34 6.175 ＜0.001

2.4 老年肺癌患者介入治疗疗效的Logistic 回归分析将单因素分析差异有统计学意义变量［分化程度（高分化 ＝1、中低分化 ＝2）、 TNM 分期（Ⅱ～Ⅲ期 ＝1、Ⅳ期 ＝2）、淋巴结转移（是 ＝1、否 ＝0）、 sIL-2R-治疗前（连续变量）、 sIL-2R-治疗后（连续变量）、 CEA-治疗后（连续变量）、 Chemerin-治疗前（连续变量）、 Chemerin-治疗后（连续变量）］作为协变量，疗效（CR ＋PR ＝0、SD ＋ PD ＝1）为因变量进行 Logistic 回归分析，结果显示介入治疗后的血清sIL-2R、 CEA、 Chemerin 水平与分化程度、淋巴结转移均是老年肺癌患者介入治疗疗效的独立影响因素（P＜0.05）。 见表 4。

3 讨论

肺癌早期症状无特异性，多数患者就诊时已处于局部晚期或远处转移阶段，难以治愈；于此类患者而言，介入治疗方案无疑为其提供了更多选择［11］。 而在介入治疗期间，多使用影像学检查手段对病情进行监测，但存在一定局限性及滞后性，于病情及疗效判断不利。 合适的肿瘤标志物不仅可及时反应肿瘤存在及生长变化，且方便快捷［12］。 血清 sIL-2R、 CEA 是临床相对常见的肺癌辅助诊断指标，前者可与mIL-2R竞争性结合IL-2 介导的免疫反应，发挥类似封闭因子作用，并能中和活化的T 细胞、NK 细胞周围的IL-2 来减弱机体自分泌效应［13］。 研究报道，恶性肿瘤疾病患者存在细胞免疫功能下降，肿瘤细胞可引起免疫麻痹或瘫痪，导致免疫功能下降，尤其是细胞免疫功能［14］。而CEA 则属非特异性肿瘤标志物，作为酸性糖蛋白的一种，其可参与细胞间识别、粘附、信号传导等作用，之前也有研究报道， CEA 可与肝细胞相结合而形成粘附循环癌细胞受体，其水平变化与肝癌发生、发展等密切相关［15］。 同样的， CEA 在肺癌的疗效监测、病情发展及预后评估上也发挥重要价值，一般认为基础CEA水平与预后显著相关，而增高的CEA 往往提示预后不良［16］。

本研究中按疗效等级分组，结果显示治疗后CR、PR 患者血清 sIL-2R、 CEA 和 Chemerin 水平较治疗前均显著下降， PD 患者 CEA 水平显著升高。 由此可见，老年肺癌患者介入治疗后的血清sIL-2R、 CEA 水平或与疗效存在一定关联。 分析可能与肿瘤部位局部炎症免疫反应增加或老年肺癌患者自身免疫功能紊乱有关，血清sIL-2R 可与mIL-2R 竞争性结合IL-2介导的免疫反应，发挥类似封闭因子作用，治疗前患者细胞免疫功能紊乱，比例失衡， sIL-2R 浓度高；肺癌患者治疗前产生的CEA 在流入肝脏前尚未被降解灭活，从而保留了抗原性完整，导致血中CEA 水平升高；TNM 分期越高，血Chemerin 水平越高，合并淋巴结转移的老年肺癌患者血清Chemerin 也显著高于无淋巴结转移者。 血清Chemerin 水属脂肪因子，主要以弱生物活性的前体形式释放入血，而当机体遭受损伤时，在出血、炎症反应过程中，血小板活化释放存储的prochemerin，再通过激活的纤溶酶、弹性蛋白酶等发挥水解作用获得Chemerin 亚型，此时血浆、血清及组织液均可检测到Chemerin，主要发挥促炎、抗炎、调节脂肪形成及脂质代谢等作用［17］。 蔡岩等［18］的研究证实肺癌患者血清Chemerin 存在高表达现象，这与本研究结 论 相 符。 Maria 等［19］也 报 道， Chemerin 或 参 与NSCLC 的致病性，血清 Chemerin 是 NSCLC 的独立危险因素（OR： 2.20， 95%CI1.09 ～4.40，P＝0.03），认为Chemerin 是与NSCLC 肿瘤相关代谢途径的潜在生物标志物。 本研究显示，治疗后老年肺癌患者血清Chemerin 较治疗前虽未见显著变化，但按疗效等级分组，治疗后CR、 PR 患者血清Chemerin 水平较治疗前均显著下降，但SD、 PD 患者血清Chemerin 水平较治疗前未见显著变化。 为进一步明确上述血清指标与老年肺癌介入治疗疗效的关系，本研究开展Logistic回归分析，结果也显示介入治疗后的血清sIL-2R、CEA、 Chemerin 水平与分化程度、淋巴结转移均是老年肺癌患者介入治疗疗效的独立影响因素。 由此可见，介入治疗后的血清Chemerin 水平与血清sIL-2R、CEA 均是影响老年肺癌患者介入治疗疗效的独立危险因素，并可作为老年肺癌介入治疗的疗效检测指标。

综上所述，老年肺癌患者接受介入化疗后，血清SIL-2R、 CEA 及Chemerin 水平可因疗效等级差异而呈现不同变化，疗效等级评定为CR、 PR 的老年肺癌患者介入治疗后血清SIL-2R、 CEA 及Chemerin 水平下降显著，并与分化程度、淋巴结转移均是老年肺癌患者介入治疗疗效的独立影响因素，可作为老年肺癌介入治疗的疗效监测指标。 不同肺叶发生淋巴转移规律各有特点，多为由近及远、自上而下、由肺内经肺门向纵隔转移的规律；肿瘤分化程度为肿瘤细胞接近于正常细胞的程度，高分化代表肿瘤细胞接近正常组织，低分化或未分化反之，当细胞癌变时，机体炎症因子及脂肪因子等水平升高，肿瘤分化程度越低机体内炎症因子及脂肪因子越高，癌细胞坏死或脱落后释放之血液中。