多奈哌齐对血管性痴呆的作用及对血清BuChE、p-tau、Hcy水平的影响

刘顺达，高 娟，赵福平，刘志梅，马晓萍，赵 凡

中枢胆碱能系统受损是血管性痴呆(VD)的主要病理之一[1]，有研究显示抑制BuChE活性是改善VD的靶点之一[2]。经研究，细胞内神经元纤维的缠结(NFT) 是血管性痴呆的重要发病机制之一，tau蛋白的磷酸化程度是直接体现NFT的重要因子，当脑组织缺血缺氧时被激活释放，tau被过度磷酸化后持续作用于血管内皮从而影响组织结构及功能[3]。同型半胱氨酸(Hcy)的代谢异常是认知功能障碍进展的关键[4]。多奈哌齐是第二代选择性乙酰胆碱酯酶(AChE) 抑制剂，治疗血管性痴呆时具有多靶点性，本研究探讨了多奈哌齐治疗血管性痴呆的作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:将2021年1月至2021年12月在我院神经内科住院部或门诊就诊的血管性痴呆患者50例作为研究对象，随机分为对照组和观察组。对照组25例，男性14例，女性11例，年龄59～78岁，平均年龄(62±5.34)岁，病程1～6个月，平均(2±0.62)月；其中脑出血9例、脑梗死16例、轻度痴呆19例、重度痴呆6例。观察组25例，男性13例，女性12例，年龄60～79岁，平均年龄(63±5.42)岁，病程1～7个月，平均(2±0.77)个月；其中脑出血8例、脑梗死17例，轻度痴呆18例、重度痴呆7例。2组患者在年龄、性别、病种、疾病程度方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案经本院医学伦理委员会审批通过。

1.2 诊断标准：参考《中国痴呆与认知功能障碍诊治指南》[5]中有关血管性痴呆的诊断标准。

1.2.1 纳入标准:①所有患者均由颅脑CT或者颅脑MRI证实存在脑出血或者脑梗死的脑血管病史；②年龄50～80岁；③发病前认知功能正常；④入组前30 d内未服用影响认知的药物；⑤“蒙特利尔认知评估量表”评分≥15分；⑥家属对本研究内容完全知情，并签署知情同意书[5]。

1.2.2 排除标准:①入组前30 d内服用影响认知的药物；②合并严重心、脑、肾等重要脏器疾病；③并发痴呆与脑血管疾病无关；④家属不签署知情同意书。

1.2.3 终止或剔除标准:①同时参加2个或以上的临床实验研究者；②依从性差者；③随访脱落者。

1.3 治疗方法：2组患者均接受神经内科常规药物治疗，如控制血压、控制血糖、修复受损神经、改善脑代谢等。

1.3.1 对照组：患者进行常规认知康复训练。(1)执行功能训练包括画钟训练、手部动作转换训练、迷宫游戏、物品分类、数字排列。①画钟训练为患者画出钟盘，标注12个小时钟点位置，并画出11:10分时针和分针的位置；②手部动作转换训练为治疗师做一个手部动作，嘱患者模仿治疗师手部动作，随后治疗师更换手部动作，再次要求患者模仿；③迷宫训练为治疗师出示一张迷宫训练图纸，嘱患者持笔顺着迷宫路线找到出口；④物品分类训练为治疗师出示10张训练卡片，其中有5张动物卡片、5张植物卡片，嘱患者将动物卡片放置于白色盒子中，植物卡片放置于蓝色盒子中。(2)定向力训练为治疗师强化患者城市、道路、楼层、人物、家属姓名、季节、节日等认知以强化空闲定向、人物定向以及时间定向。(3)计算力训练为通过卡片、计算机、作业等加强患者计算力。所有患者训练1次/d，50 min/次，5 d/周，以4周为1个疗程，共训练2个疗程。

1.3.2 观察组：在上述训练基础上加用多奈哌齐(卫材(中国)药业有限公司生产；批号H20050978、规格：5 mg/片，7片/盒)，5 mg/次，1次/d，睡前服用，连续服用8周。

1.4 观察指标

1.4.1 FMA评分[6]、改良Barthel指数(MBI)评分[7]:FMA评分包括上肢-坐位评分(66分)和下肢-仰卧位评分(34分)，评分越高，说明运动功能越好；MBI总分100分，评分越高，说明生活自理能力越好。

1.4.2 简易智力状态检查量表(MMSE)[7]：该量表总分为30分，测定患者时间定向力、地点定向力、注意力、计算力、瞬时记忆力、延迟记忆力、语言能力、视空间 7个方面的能力水平。MMSE得分高低与教育程度有关，故标准不同，文盲≤17分，小学≤20分，中学≤22分，大学≤24分。

1.4.3 蒙特利尔认知评估量表(MOCA)评分[7]：该量表总分为30分，主要测评患者视空间与执行能力、命名能力、记忆力、执行力、语言能力、抽象能力、延迟回忆及定向力的能力水平，评分<26视为认知障碍，分数越低提示认知障碍越明显，患者受教育年限低于12年者MOCA分数加1分。

1.4.4 外周血BuChE、p-tau、Hcy表达的变化：治疗前后清晨空腹情况下抽取患者肘静脉血约10 mL，室温下静置30 min后置于4 ℃、2 000 g下离心10 min后，抽取上清液后采用酶联免疫吸附法(ELISA)对BuChE、p-tau、Hcy指标进行检测，试剂盒均购自上海通蔚实业有限公司，操作过程严格按照说明书进行。

1.5 统计学方法:采用SPSS 26.0统计软件，服从正态分布采用两独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后FMA、MBI评分差值比较：2组患者FMA、MBI评分治疗前后差值比较发现观察组改善效果优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者治疗前后FMA、MBI评分差值比较(分，

2.2 2组患者治疗前后MMSE和MOCA评分的变化:2组患者MMSE、MOCA评分治疗前后差值比较发现，观察组改善效果优于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗前后MMSE、MOCA评分差值比较(分，

2.3 2组患者治疗前后外周血清BuChE、p-tau、Hcy表达变化:2组患者外周血清BuChE、p-tau、Hcy治疗前后差值比较，观察组改善效果优于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者治疗前后外周血清BuChE、p-tau、Hcy表达差值比较

3 讨论

多奈哌齐属于第二代选择性胆碱酶抑制剂，传统将其用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。随着研究的深入，血管性痴呆的病理与特定脑区胆碱能神经元的缺失亦有密切的关系，本研究发现加用多奈哌齐后患者的MMSE及MOCA评分较治疗前改善趋势更加明显，这表明多奈哌齐对血管性痴呆患者的认知有明显提升作用，且患者的FMA、MBI评分亦有显著的提升，说明随着认知的改善患者的肢体运动功能及日常生活能力均有明显改善。胆碱酯酶可降解脑组织的乙酰胆碱，阻断神经递质兴奋突出后膜的效应，从而确保生物体内神经信号的正常传递，随着胆碱能系统的破坏，脑组织的乙酰胆碱酶活性受抑制，从而导致BuChE 活性升高，诱发痴呆的发生[8]。本研究发现加用多奈哌齐后患者外周血BuChE表达出现明显下降，较对照组更加显著，这说明多奈哌齐确可通过抑制BuChE的表达实现改善认知的作用，进一步说明了多奈哌齐对中枢胆碱酯酶有较高的选择性。

随着研究的不断深入，研究人员发现了细胞内神经元纤维的缠结(NFT) 对血管性痴呆发生发展的重要病理机制[9]，tau蛋白在病理情况下被过度磷酸化成p-tau，而p-tau在脑内沉淀后致神经元纤维缠结，导致脑组织微血管的运输功能受破坏，影响了脑组织的代谢功能，影响了认知[10]。本研究数据显示，经过多奈哌齐干预后患者外周血p-tau水平下降较对照组更加显著，这提示多奈哌齐改善了血管性痴呆患者神经元纤维缠结，修复了神经元从而改善认知。Hcy是心脑血管病发生发展的独立危险因子，这一结论已被反复证实[11]，机体大量低密度脂蛋白在Hcy的作用下氧化修饰，氧化的低密度脂蛋白携带胆固醇沉淀于血管壁，导致动脉硬化。此外，Hcy还可趋化血小板大量聚集，对血管平滑肌细胞产生刺激后诱导其过度增殖，损伤了血管内皮。本研究数据显示，经过多奈哌齐干预后患者外周血Hcy水平明显下降，较对照组更显著，这提示多奈哌齐降低了Hcy水平，抑制了Hcy对低密度脂蛋白的氧化修饰，从而修复了血管内皮，改善了认知。

综上所述，多奈哌齐可明显改善血管性痴呆患者的认知能力及日常生活能力，其作用机制除了抑制BuChE外，还与减少p-tau、Hcy表达有关。