部分新型外用唑类抗真菌药物治疗浅部真菌病的研究进展

陈雪雯 陈裕充 温海

(1.上海市皮肤病医院皮肤外科，上海 200443; 2.海军军医大学附属长征医院皮肤科，上海 200003)

唑类外用抗真菌药物包括咪唑类及三唑类，其中咪唑类包括：酮康唑、益康唑、咪康唑、克霉唑、舍他康唑、卢立康唑、奥昔康唑、硫康唑、拉诺康唑、联苯苄唑、依柏康唑、噻康唑等，三唑类包括伏立康唑、雷夫康唑、艾氟康唑等。其中，酮康唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、卢立康唑、硫康唑、克霉唑是目前临床上常用的外用抗真菌药物，其作用机制主要是通过阻止或影响真菌细胞膜的生长起到抗真菌作用，均具有较广的抗真菌谱。浅部真菌感染者的皮损往往同时伴随一些细菌感染和皮炎症状，而其中某些唑类药物同时兼有相关效果，如益康唑、克霉唑、硫康唑、联苯苄唑、噻康唑对部分细菌有抗菌作用，尤其是一些革兰阳性球菌。而酮康唑和联苯苄唑的抗炎作用，相当于1%的氢化可的松[1]。不良反应方面，主要是局部刺激作用及接触性皮炎。药物性能方面，卢立康唑有很好的甲板渗透性，对角蛋白具有较低亲和力，可使药物进入甲床[2]；联苯苄唑具有高度嗜脂性，对花斑糠疹、马拉色菌毛囊炎、脂溢性皮炎[3]有不错的疗效。另外，噻康唑的纳米胶囊的合成膜制剂，能延长释放和甲板穿透深度，它还可抑制ATG4和自噬，增强癌细胞培养和肿瘤异种移植物中化疗药物诱导的细胞毒性，有研究提出，噻康唑可以重新定位为抗癌药物或化学增敏剂[4]。

除此之外，国内外对新的外用抗真菌药物进行积极的临床试验和研究，下文将综述相关药物的抗菌作用、临床应用及研究。

1 咪唑类

1.1 舍他康唑

舍他康唑是新型局部广谱抗真菌药物，属于妊娠C类。其通过抑制真菌细胞麦角甾醇的合成或可直接造成细胞膜损伤而产生抗真菌作用[5]，同时，还可以直接作用于真菌细胞膜造成细胞膜损伤。

舍他康唑具有广谱抗真菌作用，体外实验提示对酵母菌(念珠菌、球属酵母、毛孢子菌、红酵母)、皮肤癣菌(小孢子菌、毛癣菌、表皮癣菌)、其他丝状真菌(曲霉、链格孢霉、支顶孢霉、镰孢霉和短帚霉)、某些革兰阳性细菌(葡萄球菌和链球菌)和毛滴虫，尤其对皮肤癣菌和念珠菌抗菌活性较强。研究显示[6]，其对皮肤癣菌敏感率87.6%，仅次于特比萘芬94%；对念珠菌，其在较高浓度时具有杀菌作用，尤其是光滑念珠菌，其能在8 mg/L培养1 h后达到90%杀菌效果，而咪康唑、克霉唑、酮康唑、联苯苄唑需要更高浓度，另外2%舍他康唑乳膏对花斑糠疹有效[7]。对于甲真菌病分离的皮肤癣菌，舍他康唑与阿莫罗芬和特比萘芬疗效相当[8]。舍他康唑含苯并噻吩基，有高度亲脂性，有很好的皮肤渗透能力，其2%乳膏能在角质层内有效浓度时间持续48 h以上[9]，而系统吸收极少，是很好的外用制剂。在阴道使用舍他康唑阴道栓剂后，高水平药物浓度在分泌液中持续72～96 h[7]。

临床应用方面，舍他康唑有良好的皮肤、阴道黏膜渗透性和滞留性，治疗皮肤癣菌病、皮肤念珠菌病和外阴阴道念珠菌病。FDA批准其用于治疗12岁及以上个体的红色毛癣菌和絮状毛癣菌引起的足癣，并被批准在欧盟使用[6]，每日2次，应用4周。

舍他康唑还有一定的抗炎、抗细菌、减轻水肿反应、缓解瘙痒的作用。在治疗红斑鳞屑瘙痒等炎症明显的皮肤癣菌病中有更好的疗效，可减少搔抓引起的炎症，减少皮肤屏障的破坏；在治疗脂溢性皮炎、特应性皮炎有较好的临床疗效，可与0.03%他克莫司和1%吡美莫司媲美[10]。Dakhale 等[11]对64名体股癣患者进行随机平行对照研究，随机使用2%舍他康唑乳膏每日2次用4周或1%卢立康唑乳膏每日1次用2周，在治疗结束时，舍他康唑组的瘙痒、红斑、水泡和脱屑的变化更改善(P= 0.0002)。

舍他康唑可有局部刺激作用，而2%乳膏外用无明显系统吸收效应。

1.2 奥昔康唑

奥昔康唑是咪唑类广谱抗真菌药，属于妊娠B类。通过抑制麦角固醇合成中14-甲基羊毛甾醇的脱14-甲基阶段，从而抑制真菌麦角固醇的合成而起到抗菌作用。

奥昔康唑在体外对多种皮肤癣菌(如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、断发毛癣菌和絮状表皮癣菌)、白念珠菌、曲霉(烟曲霉和黄曲霉)、毛霉和根霉均有作用。Gebhart等[12]的体外药敏试验提示，奥昔康唑对皮肤癣菌作用强，对念珠菌、曲霉、毛霉及根霉均有抗菌活性。然而，其水溶性差、半衰期短可能限制了广泛应用，目前其纳米结构脂质载体的研究以改善其溶解度、延长释放而改善疗效[1]。

1%的奥昔康唑霜剂和1%的洗剂主要用于皮肤癣菌病的治疗，2次/日，体股癣不少于2周，足癣不少于4周。临床试验显示，每日1次或2次对疗效影响不大。1%奥昔康唑霜剂对皮肤癣菌病的疗效高于咪康唑、克霉唑，与益康唑和联苯苄唑相当，且耐受性与其他抗真菌药物相似，局部刺激反应比益康唑轻。

奥昔康唑的不良反应主要为局部刺激作用，表现为瘙痒、灼痛、红斑、丘疹、裂隙、过敏和接触性皮炎。[13]。

1.3 拉诺康唑

拉诺康唑是外用咪唑类抗真菌药物，通过阻断14-甲基羊毛甾醇脱14-甲基阶段，使羊毛甾醇积累，而抑制麦角甾醇合成从而抑制真菌生长。

拉诺康唑的体外抗菌试验显示，对皮肤癣菌、马拉色菌、念珠菌有明显的抗菌作用。该药物与特比萘芬有相似的抑菌活性，而特比萘芬则表现出杀真菌活性[14]。拉诺康唑和特比萘芬对红色毛癣菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌有相似的MIC，拉诺康唑对90%的试验株有抗菌活性(MIC≤0.008 mg/mL)，而特比萘芬对97%的试验株有杀菌活性(0.008～0.03 mg/mL)15。Tatsumi等[15]对61株临床分离念珠菌的体外药敏提示，拉诺康唑对念珠菌的MIC为0.0197～1.59 μg/mL。另Uchida等[16]的体外药敏试验提示，拉诺康唑对常见马拉色菌的MIC为0.1～1.4 μg/mL，优于联苯苄唑和特比萘芬。动物实验中[17]，将特比萘芬、拉诺康唑和卢立康唑在局部治疗由须癣毛癣菌引起的皮肤癣菌病中的功效进行了比较。治疗结束后，与拉诺康唑相比，特比萘芬和卢立康唑显示出更好的临床功效。

拉诺康唑可以引起过敏性接触性皮炎，但是咪唑类衍生物交叉反应尚未见报道。1%的拉诺康唑对接触刺激性皮炎和接触过敏性皮炎有一定的抗炎活性，这部分能力可能有助于皮肤真菌病的治疗[18]。

此外，NND502[16]是局部使用的拉诺康唑类似物，对皮肤癣菌有效，特别是红色毛癣菌和须癣毛癣菌。动物试验提示拉诺康唑有促进伤口愈合的作用，有待进一步观察。

1.4 依柏康唑

依柏康唑是一种广谱咪唑类衍生物。它通过抑制形成14α-甲基甾醇的羊毛甾醇14α-脱甲基酶来防止真菌麦角甾醇合成。

体外抗菌试验发现，依柏康唑在较高浓度下具有杀真菌作用，在较低浓度下具有真菌抑制作用。在动物研究中显示，具有广泛的抗菌谱活性[19]，对皮肤癣菌、念珠菌、马拉色菌有效。体外试验证明，依柏康唑对耐三唑类药物的光滑念珠菌和克柔念珠菌有效[20]，对氟康唑耐药的白念珠菌有效。它还被证明对革兰氏阳性细菌有效。另外，依柏康唑具有抗炎活性，有利于其用于治疗同时出现炎症的皮肤真菌感染。

临床应用方面，依柏康唑用于治疗耐药性念珠菌、皮肤癣菌病和花斑糠疹。研究显示其治疗皮肤浅部真菌病较克霉唑更为有效。Montero等[21]将653例(360例真菌培养阳性)皮肤浅部真菌病患者纳入多中心、双盲、随机临床试验，随机选用1%依柏康唑乳膏2次/日或2%咪康唑乳膏2次/日。4周后依柏康唑组76.1%有效，咪康唑组75.0%有效；另一多中心、随机、双盲、治疗对照的III期临床试验对 190名耳真菌病患者以1%依柏康唑滴耳液或1%克霉唑溶液治疗，两组的完全缓解率依柏康唑组为 81.8%，克霉唑组为 83.5%，疗效相当[22]。国外一项研究对 60 名患者进行了一项随机、比较临床试验，1%依柏康唑乳膏或1%特比萘芬乳膏治疗花斑糠疹每日1次，2周、4周、8周后对体征和症状、真菌镜检、伍德灯检查、总体临床反应评估，两组之间没有观察到统计学上的差异[23]。依柏康唑泡囊凝胶剂能够提高依柏康唑在局部传递中的抗真菌活性[24]。

不良反应方面，依柏康唑外用可能会出现红斑、瘙痒和灼痛[2]。发生率分别为：依柏康唑0.91%，咪康唑0.92%，均不严重且较局限而短暂[21]。临床前试验发现，依柏康唑耐受性良好，没有任何迟发的超敏反应或光敏反应，没有观察到光毒性作用，并且用依柏康唑没有观察到显著的全身吸收。依柏康唑泡囊凝胶剂对皮肤刺激试验表明，在大鼠皮肤上没有观察到任何反应[24]。

2 三唑类

2.1 艾氟康唑

艾氟康唑是新型三唑类外用抗真菌药物，通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶，抑制真菌胞膜麦角固醇合成发挥抗菌作用，具有广谱抗真菌作用[25]，于2014年6月FDA批准10%外用溶液用于治疗甲真菌病。

对比目前常用抗真菌药物，艾氟康唑有更广的抗菌谱，更强的抗红色毛癣菌、趾间毛癣菌和白念珠菌的作用，对曲霉、青霉等非皮肤癣菌性丝状真菌具有抗菌活性。对109株真菌体外抗菌活性与特比萘芬、伊曲康唑、环吡酮和阿莫罗芬比较，有相似或更低的 MIC值[26]，药物表面张力和水溶性较低，有利于溶剂的渗透和扩散，到达甲板、甲皱襞、甲床。

临床应用方面，10%的艾氟康唑溶液治疗甲真菌病，相比环吡酮胺具有更高的亲角质性和甲板渗透性。两项多中心、随机、平行、双盲、安慰剂对照临床研究，比较使用10%艾氟康唑溶液与安慰剂每日1次治疗(48周)无甲母受累的远端侧位甲下型甲真菌病，在第52周时两项研究中艾氟康唑的临床治愈率分别为 17.8% 和 15.2%，安慰剂分别为3.3%和5.5%；真菌学治愈率艾氟康唑分别为55.2%和53.4%，安慰剂分别为 16.8% 和 16.9% (P<0.001)[26]。

艾氟康唑治疗甲真菌病，药物覆于甲板表面，很快干燥，吸收量极低，局部可有嵌甲、接触性皮炎、烧灼感、水疱，无系统不良反应发生。

3 结 语

唑类抗真菌药物抗菌谱较广，在临床应用广泛，对于浅部真菌病疗效肯定。而对于甲真菌病，10%的卢立康唑溶液因其独特的分子特性能较好穿透甲板，同时具有很低的全身吸收和较好的局部耐受性而有很好的应用前景[27]，而新型外用抗真菌药物10%艾氟康唑对甲板也有很好的渗透作用而具有较高的甲真菌病疗效。此外，近年来，对新型给药途径的研究应用可以更好的提高疗效、延长作用时效、减少不良反应，如噻康唑的聚合物纳米囊泡很好地改善了其甲板渗透低、停留时间短的不足，在不改变药效的情况下，使其具有更好的生物黏附性，减少局部刺激作用，提示了开发新型制剂合理改变给药途径对治疗难治性浅部真菌病有很好的应用前景。