乳杆菌制剂治疗外阴阴道念珠菌病的研究进展

高聪莉 刘丹邢丽枝何荣霞

(1.兰州大学第二临床医学院，兰州 730030；2.兰州大学第二医院妇产科，兰州 730030)

外阴阴道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis, VVC)是由念珠菌引起的机会感染性疾病，是仅次于细菌性阴道病的第二大阴道感染性疾病[1]。全球约有70%～75%的女性一生中至少罹患一次VVC，其中约40%～50%的女性会出现复发[2]，且大约5%～10%初次罹患VVC的女性会发展为复发性外阴阴道念珠菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)[3]。其临床表现为外阴阴道的瘙痒充血、烧灼感、性交痛及阴道白色豆腐渣样分泌物。引起VVC的致病菌主要是白念珠菌，占所有病例的85%～90%，而非白念珠菌如热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、都柏林念珠菌等与RVVC的感染相关[4-5]。大多数育龄期女性的阴道微生物体系中乳杆菌占主导地位，可通过维持阴道酸性环境来抵御病原体入侵。念珠菌作为共生菌存在于阴道黏膜层中，与其他细菌一起参与构成复杂的阴道微生态系统[6]，念珠菌如何从共生菌转变为致病菌与多种因素相关，包括阴道微生物失衡、雌激素水平变化、遗传易感性等[7]。Ceccarani等[8]发现，与健康女性相比，VVC患者阴道中乳酸浓度显著降低，pH值升高，念珠菌入侵阴道上皮细胞的能力显著增强。恢复阴道微生物的平衡对于维持健康的阴道生态系统至关重要。目前通过使用乳杆菌制剂来改善和恢复阴道微生态，降低阴道感染风险是一种新的治疗手段[9]。

1 妊娠期VVC

研究认为念珠菌定植在大约20%的健康育龄期女性阴道中，而在妊娠期可上升至30%[10]。妊娠期女性体内细胞免疫降低、雌激素水平增加、阴道黏膜糖原产生增加等因素使得阴道微生态环境发生改变[2]，从而使念珠菌更易定植于阴道内，最终导致VVC的发病率升高。Mtibaa等[11]证实妊娠与VVC发病率呈正相关，妊娠期间无症状念珠菌感染率较正常女性升高。此外，妊娠期VVC患者早产、胎膜早破、产褥感染的发生率明显升高[12]。Amabebe等[13]发现VVC 患者阴道微生物群的改变可导致流产、早产甚至不孕的发生。另外有研究反向证实在妊娠期间根除念珠菌可能降低早产的风险[14]。因此，对妊娠期VVC患者施以安全有效的治疗方案至关重要，有研究认为，乳杆菌和外用唑类药物联用可作为妊娠期VVC的首选治疗方案[15]。

2 乳杆菌治疗VVC的机制研究

乳杆菌是女性阴道菌群中的主要微生物，其特征是革兰氏阳性、微需氧、耐酸并且能够产生乳酸[16]，在女性阴道内环境中有调节机体酸碱性、竞争定植和调节宿主免疫反应等作用。Chew等[17]研究证明了乳杆菌对阴道表皮中的病原体具有拮抗作用。Turovskiy等[18]发现来自阴道鼠李糖乳杆菌的细菌素(Lactocin 160)能够特异性结合阴道病原体的细胞膜，改变细胞内外化学渗透压，抑制病原体生长而不破坏健康的微生物群落。嗜酸乳杆菌KS400已被证明可通过发酵产生细菌素，从而抑制阴道加德纳菌、无乳链球菌、铜绿假单胞菌等生殖道感染相关细菌的生长[19]。还有报道，鼠李糖乳杆菌HN001和嗜酸乳杆菌GLA-1在抑制阴道加德纳菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中也有显著疗效[20]。由此可见，乳杆菌制剂可通过增加阴道优势菌株，抑制生殖道感染相关细菌生长，恢复健康的阴道微生态环境，从而达到治疗的效果。Li等[21]通过动物实验发现卷曲乳杆菌和德氏乳杆菌都可抑制Sprague-Dawley大鼠VVC模型中60%～70%的白念珠菌生长。Wang等[22]还发现多种乳杆菌菌株的培养上清液能下调白念珠菌的黏附和菌丝相关基因表达，进而抑制其生长。目前，已有多项研究从不同的方向来探索乳杆菌治疗VVC的作用机制，这为临床上应用乳杆菌制剂提供了大量的理论支持。

3 乳杆菌制剂在治疗VVC中的应用

抗真菌治疗目前仍是治疗VVC的主要手段，但同时抗菌药物滥用也导致了阴道乳杆菌种类减少和耐药性念珠菌的出现[23]，虽然唑类药物种类在不断扩大，但在更有效的抗真菌药物出现之前，VVC的治疗仍是一大难题[24]。尤其对妊娠期VVC妇女而言，药物治疗有着更多禁忌。乳杆菌制剂通过改变阴道内微生物的组成，对阴道微生态产生积极的影响，安全性较好，还可以减轻阴道感染的症状[25]。因而，在各类VVC患者的治疗中，乳杆菌已作为辅助治疗药物与抗菌药物联用，并取得了良好的疗效。

3.1 乳杆菌制剂联合唑类药物治疗单纯性VVC

单纯性VVC主要包括非孕期妇女发生的散发性、白念珠菌所致的轻度或中度VVC。2012年发布的针对单纯性VVC诊疗规范建议选用咪康唑、克霉唑或制霉菌素阴道局部用药，亦或选择氟康唑口服治疗[15]。目前的研究认为唑类药物治疗单纯性VVC的同时使用乳杆菌制剂可显著增强药物的疗效，增加VVC根治的几率。刘小红等[26]研究了150例单纯性VVC患者的临床治疗，发现相对于单纯用克霉唑阴道片的患者，采用乳杆菌制剂联合克霉唑阴道片能够更加有效地改善患者的临床症状，并且降低复发率。相似的研究中，龚玉莹[27]亦发现唑类药物与乳杆菌制剂同时使用能快速缓解临床症状，并认为可在临床中推广应用。在多项前瞻性临床研究中发现，乳杆菌活菌胶囊联用双唑泰软膏治疗VVC可显著提高临床疗效、降低复发率和缩短药物的起效时间[28-29]。 一项回顾性研究的定性分析显示[23]，乳杆菌作为抗真菌治疗的补充可显著提高VVC患者的治愈及缓解率并降低了在治疗后1个月内的复发率。目前乳杆菌制剂被认为是VVC患者的潜在辅助治疗药物，特别是对于那些在使用抗真菌药物时产生耐药性、不良反应或有禁忌症的患者[21]。因此，对于单纯性VVC患者，可选择乳杆菌制剂与抗真菌药物的联合应用，从而快速缓解症状，提高临床治愈率。

3.2 乳杆菌制剂联合唑类药物治疗RVVC

RVVC指一年内有症状的VVC发作4次及以上。RVVC难以根治的特点严重影响患者的日常生活及身心健康，临床上对于RVVC的治疗方案尚不统一。一项纳入800例患者的回顾性分析中发现，RVVC的所有发展阶段均存在阴道微生态失衡，RVVC患者组的阴道乳杆菌数量显著低于正常组，该研究建议RVVC患者第一次抗真菌治疗后及时补充乳杆菌，恢复阴道微生态平衡[30]。已有研究证实乳杆菌制剂作为辅助或者维持治疗RVVC时可明显改善患者的临床症状并降低复发率。金苓芝[31]观察了90例RVVC患者应用硝酸咪康唑栓联合乳杆菌活菌胶囊的治疗效果，结果显示联合乳杆菌活菌胶囊对治疗RVVC安全有效。多项随机临床对照研究从不同角度也证实了该研究结论，硝酸咪康唑栓联合乳杆菌活菌胶囊治疗RVVC能恢复阴道微生态平衡，改善阴道微环境，减少临床症状和降低RVVC的复发率[32-35]。此外，乳杆菌制剂种类复杂，多种乳杆菌联合辅助治疗RVVC时效果更显著，Murina等[36]研究发现含有发酵乳杆菌 LF10和植物乳杆菌 LP02的阴道胶囊对于VVC及RVVC的治疗更有效。Russo等[37]研究发现含有嗜酸乳杆菌 GLA-14、鼠李糖乳杆菌 HN001和牛乳铁蛋白的口服制剂作为局部克霉唑的辅助治疗对RVVC的疗效显著。由此可见，RVVC的治疗中可能更需要乳杆菌制剂的辅助治疗，多种乳杆菌联合唑类药物治疗效果更显著，在缓解临床症状的同时，有效降低复发率。

3.3 乳杆菌制剂联合唑类药物治疗妊娠期VVC

妊娠期VVC的发病率升高，用药禁忌症相对较多，药物的安全性考虑是必要的，外用唑类药物仍是治疗妊娠期VVC的一线治疗方案，禁用口服抗真菌药物，因此，妊娠期VVC的临床治愈率较低，而乳杆菌制剂的出现为妊娠期VVC的治疗提供了新的方向。已有多位研究者[38-40]运用克霉唑联合乳杆菌活菌胶囊治疗妊娠期VVC，一致认为乳杆菌的联合应用可提高疗效、降低复发率、同时具有较高的安全性。根据一项Meta分析结果显示乳杆菌阴道胶囊联合抗真菌栓剂治疗妊娠期VVC比单用抗真菌栓剂的疗效好、复发率低和安全性高[41]。另有研究发现乳杆菌制剂在治疗妊娠期VVC时除了有较好的安全性、提高治疗效果外，还可以减少不良妊娠结局发生[42-43]。此外，乳杆菌在妊娠期女性阴道疾病中有一定的指示作用，正常女性和妊娠期妇女的阴道菌群有细微变化，但乳杆菌载量并没有显著差异，可利用乳杆菌定量来预测阴道内病原菌的感染，及时监测和恢复阴道乳杆菌失衡状态，从而预防和治疗妊娠期阴道疾病[44]。总之，对于妊娠期VVC患者的治疗，推荐在局部运用抗菌药的同时联合应用乳杆菌制剂。

3.4 乳杆菌制剂在预防VVC复发中的潜力

乳杆菌制剂用药方式包括口服和阴道直接给药两种途径，通过修复失衡的阴道微生物群，在治疗的同时还可预防复发性感染[45]。Bohbot等[46]的前瞻性、多中心、双盲、随机 III 期临床试验结果显示，与安慰剂对照组相比，阴道内连用28 d冻干卷曲乳杆菌IP 174178治疗可降低VVC复发率(20.5%)并延长复发时间(28%)。还有研究发现口服克霉唑、乳杆菌胶囊(含L.acidophilusGLA-14 和L.rhamnosusHN001) 和牛乳铁蛋白RCX，与非乳杆菌给药的对照组相比，其3个月和6个月的VVC 复发率分别降低了58.4%和70.8%[47]。Davar等[48]分析了6个月内接受安慰剂和乳杆菌预防性治疗的患者VVC复发情况，认为乳杆菌联合唑类抗真菌药物可非常有效地治疗VVC，降低复发率。目前，已有研究证实含乳杆菌的阴道益生菌制剂有望治愈和预防细菌性阴道病，但其在治愈和预防VVC上仍存争议[49-51]，部分人认为其能提高短期临床和真菌学治愈率并降低1个月的复发率，但是没有足够的证据支持其长期临床治愈率和长期真菌学抑制率。与常规抗真菌药物治疗相比，目前也没有足够的证据表明仅使用乳杆菌制剂治疗VVC的疗效，当然，这其中也不能排除商业利益对于临床研究的影响。但总体来看，乳杆菌制剂与抗菌药物的联用在治疗及预防VVC的复发中已展现出一定的潜力。

4 结 语

VVC是女性常见阴道感染性疾病，临床治疗仍以抗真菌药物为主，多数研究认为乳杆菌制剂作为辅助治疗，可通过改善阴道微生态，减轻阴道感染的症状从而有助于预防VVC感染，提高VVC的治愈率，降低复发率。临床上可通过使用乳杆菌制剂来纠正阴道微生物群失衡以此减少抗菌药物的使用。也有部分研究认为乳杆菌在VVC的治疗及预防中的效果不确切，此外，乳杆菌制剂与抗真菌药物联合治疗的应用方式也尚未统一。但总体来说，乳杆菌制剂已然在VVC的治疗及预防中显示出了一定的作用，未来还需要更加标准化，更加深入的研究进一步验证乳杆菌在VVC治疗中的积极作用。