免疫检查点抑制剂在晚期三阴型乳腺癌治疗中的应用进展

贾岩，佟仲生

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060

三阴型乳腺癌(TNBC)是一类雌激素受体和孕激素受体表达<1%、人表皮生长因子受体(HER-2)表达缺失的乳腺癌，占乳腺癌的15%～20%。晚期TNBC具有恶性程度高、易复发转移的特性，患者预后较差。由于缺乏有效的治疗靶点，晚期TNBC的治疗主要依赖于化疗。研究显示，乳腺癌的发生与免疫系统失衡和调控异常有关。正常情况下，免疫系统通过识别Ⅰ类和Ⅱ类主要组织相容性复合体加工和呈递的肿瘤抗原，引发T淋巴细胞的交叉启动、激活以及肿瘤的排斥反应，对阻止乳腺癌发生具有积极作用[1]。在异常状态下，急性炎症激活先天性免疫反应，使树突状细胞成熟，引发肿瘤特异性T淋巴细胞反应，发生免疫介导的肿瘤杀伤，或逃避免疫反应的肿瘤细胞变体；当急性炎症转为慢性炎症，建立起由抑制性免疫细胞包括调节性T淋巴细胞(Treg)、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)、B淋巴细胞以及基质细胞共同组成的肿瘤微环境，发生免疫逃逸[2]。程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)信号通路在免疫反应的效应期阻滞T淋巴细胞活化、抑制T淋巴细胞迁移、限制细胞毒介导的对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而抑制机体的免疫功能。同时，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)在Treg和活化T淋巴细胞中的表达上调，与CD28共同作用于B7分子配体，阻滞T淋巴细胞激活，进一步导致乳腺癌的发生发展[3]。近年来，随着对免疫治疗的研究不断深入，免疫治疗在乳腺癌中的作用逐渐被人们所重视。常见的免疫检查点抑制剂包括PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，其中PD-1抑制剂包括PD-1抗体和PD-L1抗体。与乳腺癌的其他分子亚型相比，晚期TNBC肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的表达水平和表达强度较高，同时PD-L1多为高表达，故推测其最有望从免疫治疗中获益。现将晚期TNBC免疫治疗的最新研究进展综述如下。

1 PD-L1抗体

目前临床常见的靶向于PD-L1的抗体主要包括阿维鲁单抗、阿特珠单抗和度伐鲁单抗，均是人源化或完全人的IgG1抗体。

1.1 阿维鲁单抗 阿维鲁单抗通过结合PD-L1抑制其与PD-1结合，使T淋巴细胞失活，在国外获批与阿昔替尼联用于晩期肾细胞癌的一线治疗。目前，阿维鲁单抗治疗晚期TNBC的临床研究仅一项JAVELIN研究见诸报道[4-5]，该研究对168例晚期乳腺癌患者应用阿维鲁单抗，结果显示疾病控制率为28.0%，客观缓解率为4.8%(包括1例完全缓解和7例部分缓解)；其中阿维鲁单抗治疗的58例晚期TNBC患者取得了更高的客观缓解率(8.6%)和疾病控制率(31.0%)，提示晚期TNBC患者更能从免疫治疗中获益。此外，PD-L1阳性的晚期TNBC的客观缓解率为44.4%，而PD-L1阴性的晚期TNBC的客观缓解率仅为2.6%。由上述JAVELIN的研究结果可见，PD-L1阳性表达的晚期TNBC患者有更好的治疗获益，为晚期TNBC患者接受阿维鲁单抗的临床应用提供了治疗依据。但该研究样本数偏少，尚需进一步大样本的临床研究验证。

1.2 阿特珠单抗 阿特珠单抗可与PD-L1结合，并阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用，目前已在国外获批用于治疗TNBC。IMpassion130研究是首个免疫治疗在晚期TNBC的Ⅲ期临床研究中取得阳性结果的临床试验。该研究显示，在晚期TNBC患者中，阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗患者(阿特珠单抗组)的客观缓解率为59%，无进展生存期为7.2个月，总生存期为25个月；而安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇患者(安慰剂组)的客观缓解率为43%，无进展生存期为5.5个月，总生存期为18个月；两组间比较，阿特珠单抗组的客观缓解率、无进展生存期及总生存期均显著优于安慰剂组。该研究表明，晚期TNBC患者应用阿特珠单抗治疗可以提高疗效，同时患者的无进展生存期和总生存期也得到延长。此外，该研究中阿特珠单抗组的PD-L1阳性患者无进展生存期达到7.5个月，而安慰剂组的PD-L1阳性患者为5.0个月，表明TNBC的PD-L1阳性表达与患者更优的临床获益有关，通过阻断PD-1/PD-L1的免疫治疗与化疗联合使用可用于PD-L1阳性表达的晚期TNBC患者。

2020年更新的总生存数据支持阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于PD-L1阳性、晚期TNBC的一线治疗，阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇患者的死亡风险较安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇患者降低33%[6-7]。后续开展的IMpassion131研究对651例晚期TNBC患者分别一线给予阿特珠单抗联合紫杉醇(阿特珠单抗组)和安慰剂联合紫杉醇(安慰剂组)治疗，结果显示，两组无进展生存期相当，无论是在意向治疗分析(ITT)人群(5.7个月vs5.6个月，P=0.86)还是在PD-L1阳性人群(6.0个月vs5.7个月，P=0.20)，阿特珠单抗组并没有显著改善晚期TNBC患者的无进展生存期。在ITT人群，阿特珠单抗组和安慰剂组的总生存期分别为19.2个月和22.8个月；在PD-L1阳性人群，两组总生存期分别为22.1个月和28.3个月；ITT人群和PD-L1阳性人群中阿特珠单抗组的总生存期均较安慰剂组更差[8]。因此，紫杉醇代替白蛋白结合型紫杉醇的IMpassion131研究未能到达无进展生存期的主要终点，同时次要终点总生存期也未能获益。虽然仅是药物剂型的差异，但疗效却明显不同，提示在晚期TNBC中如何合理选用联合的化疗药物是有效开展免疫治疗亟待解决的问题。

1.3 度伐鲁单抗 度伐鲁单抗是抗PD-L1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，阻止肿瘤免疫逃逸。度伐鲁单抗获批用于在使用铂类药物为基础的化疗放疗后没有出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期非小细胞肺癌患者的治疗，以及与依托泊苷联合铂(卡铂或顺铂)化疗方案联合治疗，可用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。但其在晚期TNBC中的临床研究目前尚未见报道。

1.4 其他 一项小样本的临床研究将MPDL3280A作为PD-L1的单克隆抗体用于治疗37例PD-L1阳性表达的晚期TNBC患者，治疗后患者血液中可检测到免疫细胞因子升高、CD8+T淋巴细胞数量增加，患者客观缓解率达到24%(其中完全缓解2例、部分缓解3例)，6例患者无进展生存期超过6个月[9]。这提示晚期TNBC患者接受PD-L1单克隆抗体治疗是可以获益的。

2 PD-1抗体

PD-1主要在激活的T淋巴细胞和B淋巴细胞中表达，当T淋巴细胞或B淋巴细胞过度激活会引起自身免疫系统疾病，PD-1可抑制细胞过度激活。肿瘤微环境可诱导浸润的T淋巴细胞高表达PD-1与肿瘤细胞的PD-1配体结合，导致信号通路的持续激活并抑制T淋巴细胞的功能。目前临床常见的靶向于PD-1的抗体有纳武单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Sintilimab)和卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)，上述均为人源化或完全人免疫球蛋白G4(IgG4)抗体。目前在乳腺癌中研究较多的仅为帕博利珠单抗。

KEYNOTE-012是帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性的晚期TNBC的临床研究，27例可评估的患者客观缓解率为18.5%，包括完全缓解1例、部分缓解4例、病情进展7例，中位缓解时间为17.9周(7.3～32.4周)，疾病控制率为25.9%，中位生存期为10.2个月，1年生存率为41.1%。KEYNOTE-086对晚期TNBC患者采用帕博利珠单抗治疗，结果显示ITT人群和PD-L1阳性患者的客观缓解率分别为5.3%和5.7%，疾病控制率分别为7.6%和9.5%[10]。ADAMS等[11]报道，对PD-L1阳性的晚期TNBC患者给予帕博利珠单抗一线治疗后，客观缓解率为21.4%，其中完全缓解4例、部分缓解14例，2例患者病情稳定持续超过6个月，临床获益率为23.8%；患者的中位无进展生存期为2.1个月，中位总生存期为18.0个月。这表明帕博利珠单抗用于一线或既往经多线治疗后的PD-L1阳性的晚期TNBC显示出持久的抗肿瘤活性。

在联合治疗方面，KEYNOTE-355对晚期TNBC患者一线应用帕博利珠单抗联合化疗(白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨/卡铂)与安慰剂联合化疗进行对比研究，ITT人群帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组的中位无进展生存期分别为7.5个月和5.6个月，表明帕博利珠单抗治疗能够显著延长PD-L1阳性患者的无进展生存期。此外，同吉西他滨、卡铂相比，PD-L1阳性患者应用紫杉类药物有更高的无进展生存获益[12]。联合治疗的研究结果显示，对PD-L1阳性的晚期TNBC患者，一线治疗中在标准化疗的基础上加入帕博利珠单抗可提高患者的治疗获益。

3 CTLA-4阻断剂

研究显示，靶向CTLA-4的抑制剂可阻断CTLA-4与B7结合，阻止T淋巴细胞抑制信号产生，增强特异性抗肿瘤的免疫反应；通过阻断CTLA-4诱导AKT信号激活，抑制细胞的恶性增殖；阻断CTLA-4还可诱导肿瘤细胞分泌IL-2增加，影响免疫微环境[13-14]。目前仅有两种CTLA-4人源化单克隆抗体曲美木单抗和伊匹单抗在小样本乳腺癌中的相关报道。

3.1 曲美木单抗 曲美木单抗是CTLA-4的完全人源化单克隆抗体，在乳腺癌中的研究很少。JIANG等[15]报道，对6例晚期乳腺癌(激素受体阳性5例、TNBC 1例)患者在姑息放疗期间应用曲美木单抗，结果显示最佳疗效反应是疾病稳定，其中1例疾病稳定持续时间超过6个月；中位总生存期为50.8个月，其中1例生存期超过8年；5例治疗1周后外周血单核细胞显示增殖(Ki67+)Treg细胞增加；主要不良反应包括淋巴细胞减少症、疲劳和皮疹。该研究表明，曲美木单抗联合放疗用于晚期乳腺癌患者可有较持久获益，同时不良反应可耐受，但仍需更大样本的临床研究证实。

3.2 伊匹单抗 伊匹单抗以单药或联合PD-1/PD-L1抗体应用于多种恶性肿瘤的临床治疗，然而在乳腺癌领域开展的研究较少，目前尚无在TNBC中的研究报道。一项在晚期激素受体阳性乳腺癌中，对比了化疗组(聚乙二醇化脂质体阿霉素+环磷酰胺)和靶向联合化疗组(PLD+CTX+伊匹单抗+纳武单抗)的疗效和安全性[16]，这是将化疗与PD-1抗体和CTLA-4抗体联合应用于乳腺癌的首例临床研究，该研究尚未完成患者招募，结果值得期待。

随着免疫检查点抑制剂相关的临床研究不断开展，更多的晚期TNBC患者取得临床获益。对目前取得较好结果的部分Ⅰ、Ⅱ期临床研究，仍需扩大样本数进一步验证，同时需要更加明确联合使用的化疗药物的选择包括剂型的差异。此外我们还应关注：①寻找可替代PD-L1更优的新型免疫治疗分子靶标；②寻找免疫治疗药物敏感性的预测标志物如：肿瘤浸润性免疫细胞、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性等；③进一步探讨免疫治疗与其他治疗方式的最佳组合,如联合聚ADP核糖聚合酶抑制剂[17-18]、抗雄激素受体药物[19]及放疗[20]等。同时，人们已将TNBC免疫治疗的视野逐步拓展到Luminal型和HER-2过表达型乳腺癌，未来免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂的临床应用有望改善疗效不佳、预后较差乳腺癌患者的治疗结局，从而使患者获益。