胰岛素样生长因子1在中枢神经系统疾病发生发展中的作用及机制研究进展

张玥熠，杨青，冯莉娟，袁昌丽

昆明医科大学第二附属医院核医学科，昆明650101

胰岛素样生长因子(IGF)广泛分布于人体的各个组织器官，主要由肝脏分泌并释放入血，再到达靶器官发挥作用。IGF-1与其受体(IGF-1R)结合后，激活胰岛素系统，调控下游信号通路发挥其生物学作用[1]。IGF-1不仅与人体正常生长代谢密切相关，同时还参与了许多疾病的发生发展。研究显示，IGF-1在中枢神经系统的生长、发育、新陈代谢、损伤修复等各个阶段均有重要的调控作用。在胚胎期，IGF-1可通过缩短细胞周期来刺激神经生成，同时抑制神经元和少突胶质细胞的凋亡[2]；在发育过程中，IGF-1进一步促进神经元增殖、星形胶质细胞数量增加，促进神经元髓鞘化以及大脑中组蛋白的乙酰化，最终促进大脑体积和质量的增加；此外，IGF-1还参与调控血脑屏障通透性、影响外周免疫反应及减少中枢神经系统炎症反应等[3]。现将IGF-1在中枢系统疾病中的作用研究进展综述如下。

1 IGF-1与颅脑肿瘤

研究显示，IGF-1及IGF-1R在颅脑肿瘤中呈高表达。IGF-1结合IGF-1R后通过PI3K/AKT及MAPK/ERK两条主要的信号转导通路发挥促进肿瘤细胞增殖、分化及抗凋亡的作用。IGF-1促进肿瘤发生发展的机制包括：显著提高肿瘤组织血管内皮生长因子(VEGF)表达，促进肿瘤血管形成[4]；上调尿激酶型纤溶酶原活化因子表达，增加肿瘤的侵袭力；促进肿瘤细胞内各类黏附分子的合成，增加其对内皮、基底膜的黏附性，进而促进肿瘤细胞的侵袭与转移。

1.1 IGF-1与垂体腺瘤 垂体腺瘤是常见的颅脑肿瘤之一，按其生长状态可分为侵袭性和非侵袭性，其中侵袭性垂体腺瘤常表现出恶性肿瘤的特性，易对瘤体周围结构造成侵犯破坏，手术切除相对困难，术后易复发。

近年研究发现，垂体腺瘤患者血清IGF-1水平明显升高，且其水平与肿瘤侵袭性明显相关[5]。目前，IGF-1水平监测已用于生长激素(GH)型垂体腺瘤引起的肢端肥大症的诊断及治疗评估。体外实验表明，针对术后患者的肿瘤组织标本，阻断其IGF-1/IGF-1R通路后，肿瘤细胞的增殖、分化都会受到明显抑制[6]。随着研究的深入，针对IGF-1/IGF-1R通路中各个效应靶点的治疗将在垂体腺瘤的诊断、治疗及预后评估中发挥更大的作用。

1.2 IGF-1与神经胶质瘤 神经胶质瘤侵袭性强，呈明显浸润性生长。其中低分化的胶质瘤表现为生长迅速、血管增生异常，并伴坏死出血、侵袭性强的恶性特征，治疗难度大，预后差且易复发。

既往研究证实，IGF-1能够显著提高VEGF表达，进而促进肿瘤血管的形成；而低分化胶质瘤的一个主要特性正是血管的异常增生，因此推测IGF-1在胶质瘤的发生发展中具有重要作用。杨福兵等[7]报道，IGF-1在胶质瘤组织中的表达明显高于正常脑组织，且其表达水平与胶质瘤的恶性程度呈正相关。陆海燕等[8]报道，胶质瘤患者血清IGF-1、IGFBP-3水平随肿瘤恶性程度增高而升高。这表明IGF-1高表达对促进胶质瘤的进展具有重要作用。在临床应用中，检测血清IGF-1水平对早期诊断胶质瘤、判断预后及监测复发具有积极的意义。YIN等[9]研究发现，对人类胶质瘤细胞使用IGF-1抑制剂鬼臼苦素后，胶质瘤的生长明显受到抑制，这为胶质瘤未来的靶向治疗研究提供了可行思路。

1.3 IGF-1与脑膜瘤 脑膜瘤是中枢神经肿瘤中发病率仅次于神经胶质瘤的脑外良性肿瘤，常伴有包膜，可对脑实质及邻近骨质造成压迫，但一般不会浸润。脑膜瘤为富血供肿瘤，因此十分依赖新生血管为其提供营养。武海龙等[10]研究显示，在脑膜瘤细胞中IGF-1呈高表达；肿瘤组织的微血管密度(MVD)随着脑膜瘤病理分型级别的升高而增加，而IGF-1水平又与MVD呈正相关，提示IGF-1对促进脑膜瘤的血管生成与增殖具有重要作用。以往研究证实，阻断新生血管能够有效抑制肿瘤的生长，因此我们推测，未来IGF-1有望成为控制脑膜瘤生长的突破口。

2 IGF-1与脑血管疾病

研究表明，循环中低水平的IGF-1可显著增加心脑血管疾病的发生风险[11]，而高水平的IGF-1有利于神经系统的修复及功能恢复[12]。IGF-1保护脑血管的机制包括以下多种途径：抑制神经细胞凋亡；直接调节钙结合蛋白活性从而调控离子通道活性，间接维持神经元的存活；减少一氧化氮(NO)毒害作用，进一步减少超氧化物生成，从而抑制血管的过度炎症反应及氧化应激，保护血管的结构及功能；促进血管内皮细胞的增殖和迁移，促进血管内皮再生；发挥类胰岛素作用，参与调节中枢的能量代谢过程等。在正常脑组织中，IGF-1主要由神经元细胞和神经胶质细胞分泌；当发生脑血管意外引起脑组织损伤时，IGF-1的表达和分布会受到影响，由于血脑屏障受损，循环中的IGF-1可进入脑内发挥神经营养及修复作用，同时中枢中的巨噬细胞会代替性分泌内源性的IGF-1。

2.1 IGF-1与缺血性脑卒中 缺血性脑卒中是指脑部供血动脉狭窄或闭塞后脑组织缺血、缺氧引起的局限性脑组织缺血性坏死或软化。当IGF-1处在低水平时，缺血性和出血性脑卒中患者的病死率分别增加1.5和5.2倍，高水平的IGF-1与良好的预后紧密相关[13]，这提示IGF-1具有神经保护作用。研究表明，在缺血性脑卒中发生后，患者血浆IGF-1水平明显升高，并且与脑组织损伤程度呈负相关，IGF-1还可通过抗凋亡作用在一定程度上阻止梗死面积进一步扩大[14]。吴红瑛等[15]发现，在脑卒中发生后3 h时IGF-1达到峰值，推测此时IGF-1正对受损的神经细胞发挥保护和修复作用。

2.2 IGF-1与出血性脑卒中 出血性脑卒中常形成脑内血肿，穿透脑实质后可形成继发性脑室内或蛛网膜下腔出血。脑出血时形成的血肿形成明显的占位效应，使周围继发缺血缺氧改变，产生类似缺血性脑卒中时IGF-1的神经保护机制；血肿压迫脑部血管，使得局部脑组织血流量迅速下降，此时会激活凋亡程序的启动，而IGF-1的抗凋亡能力就会发挥重要作用，尤其在血肿周围的缺血半暗带上效应更加明显。

吕云利等[16]报道，脑出血大鼠血肿周围脑组织IGF-1含量在出血1、8、24、48 h明显升高，并在8 h达到峰值；同时循环中的IGF-1水平明显下降。这表明循环中的IGF-1重新分布进入脑内发挥保护作用。王柳清等[17]报道，脑出血患者血清IGF-1水平与良好预后呈正相关，且IGF-1水平与血肿大小呈负相关。因此推测，监测出血性脑卒中患者的IGF-1水平有助于评估病情的进展、严重程度以及预后情况，或通过干预脑内IGF-1水平来达到治疗效果。这仍需更多、更全面的临床研究来证实。

3 IGF-1与神经退行性疾病

研究显示，衰老往往伴随着GH/IGF-1轴活性的下降，IGF-1通过其信号通路对突触的形态功能、神经元兴奋性及与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的相互作用产生影响[18]，而IGF-1水平降低可引起神经元逐渐变性和功能障碍，促进神经退行性疾病的发生。有实验表明，维持一定的IGF-1水平可减缓动物认知能力下降的速度，而GH/IGF-1轴中任何一环出现障碍导致IGF-1水平降低均会引起认知能力下降。IGF-1R在大脑中的分布并不均匀，在海马体、杏仁核、丘脑、下丘脑、脉络丛和海马旁回等特定区域表达明显增多[19]，这些区域与情绪、认知及记忆功能紧密相关，这从侧面证实IGF-1的下降确实会引起记忆障碍和认知衰退的发生。

3.1 IGF-1与阿尔茨海默病(AD) β淀粉样蛋白在大脑中的异常聚集和tau蛋白的过度磷酸化被证明是AD的发生发展的重要因素，而IGF-1可一定程度抑制该病理生理过程，从而延缓AD的进展。动物实验显示，IGF-1缺陷的小鼠表现为依赖于海马体的空间记忆能力障碍[20]。ABERG等[21]对正常老年大鼠静脉注射IGF-1后，其记忆能力有一定改善。新近研究显示，IGF-1可通过IGF-1/RIT1/Akt/Sox2通路在海马体的神经发生和神经元前体细胞增殖中发挥关键作用[22]。但是，由于人类的认知能力下降是一个长期的变化过程，目前尚无确切文献能够证明IGF-1可预防衰老引起的认知能力下降，IGF-1是否能预测AD的发生发展也缺乏足够的证据。

3.2 IGF-1与帕金森病(PD) PD主要是由中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，引起纹状体中多巴胺(DA)含量显著减少导致的。EBERT等[23]报道，在PD大鼠模型中，IGF-1可促进黑质中多巴胺能神经元细胞的存活和增殖。体内及体外模型均证明，IGF-1能减少α突触核蛋白的错误折叠，可对多巴胺能神经元发挥保护作用；体外细胞培养表明，IGF-1可阻断α肌核蛋白的聚集，抑制淀粉样斑块的形成和神经纤维的缠结。上述研究提示，IGF-1具备作为PD的生物标志物及治疗靶点的巨大潜力。

3.3 IGF-1与亨廷顿病(HD) HD的病理特点是脑皮质和纹状体中的神经细胞脱失，此外中枢的代谢异常也是该疾病的特征之一。COLIN等[24]证明，HD大鼠脑组织中PI3K/Akt通路活性明显降低导致神经元回路形成异常及功能障碍，而IGF-1可通过激活PI3K/Akt通路，抑制突变的神经细胞死亡，并减少核内包涵体的形成，从而延缓HD的病理生理进展过程。LOPES等[25]对HD小鼠鼻内给予重组IGF-1，结果显示小鼠脑皮质中IGF-1水平升高，其运动障碍、中枢代谢异常情况得到一定改善。

3.4 IGF-1与肌萎缩侧索硬化(ALS) ALS是一种慢性的神经系统变性疾病，临床表现为进行性加重的肌肉萎缩、无力及锥体束征，最终导致吞咽困难和呼吸肌无力而死亡。目前尚无针对ALS真正有效的治疗方法。KASPAR等[26]报道，对ALS小鼠给予肌肉注射IGF-1后，其病情进展延缓且寿命延长。DODGE等[27]研究表明，通过立体定向注射提高ALS小鼠中枢系统中的IGF-1含量后，小鼠运动神经元的变性死亡大大减少，病程发展得到控制。线粒体功能障碍在ALS的发生发展中具有重要作用，而IGF-1可通过逆转线粒体异常形态、维持膜电位稳定、减少细胞色素C的释放、减少线粒体异常堆积等途径[28]，在一定程度上保护线粒体，延缓ALS病情进展。

综上所述，IGF-1作为人体内重要的生长因子，在中枢神经系统中发挥的重要作用不容忽视。随着更多更深入的临床研究的开展，IGF-1有望成为中枢系统疾病的防治突破口和新的治疗靶点，具有作为中枢系统疾病新型治疗药物的巨大潜力。