2型糖尿病合并肌少症的发病机制、药物治疗及健康管理研究进展

王伟伊，马慧珍，李曼

南京大学医学院附属鼓楼医院老年医学科，南京210008

2型糖尿病(T2DM)是以高血糖、胰岛素抵抗及相对胰岛素缺乏为特征性表现的慢性代谢疾病。肌少症是一类随年龄增长及活动减少而出现的肌肉减少症候群，以骨骼肌数量、质量及力量的减少为其特征表现。50岁以上人群肌肉质量每年衰减1%～2%，肌力则以1.5%的速率减退，60岁后肌力减退速率增至3%[1]。而肌少症患者肌肉减少及肌力减退速度则更为显著，大大增加了老年人跌倒、卧床及死亡的风险，严重影响患者的生活质量，加大了社会及医疗负担。T2DM与肌少症在个体上常合并存在，研究显示，T2DM患者中符合肌少症诊断标准者占28%，58%伴有不同程度的肌少症表现[2]。现将近年来T2DM合并肌少症的发生机制及治疗研究进展综述如下。

1 T2DM合并肌少症的发病机制

1.1 骨骼肌的代谢平衡异常 T2DM合并肌少症建立在肌少症的基础机制之上，而肌少症的发病机制为骨骼肌的代谢平衡异常，表现为骨骼肌合成代谢弱于分解代谢。哺乳动物的肌纤维分为Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅱx/d型四类，Ⅰ型为慢收缩纤维，其他均为快收缩纤维。肌纤维的形成需通过成肌细胞的融合，而成肌细胞来自肌卫星细胞的分化。肌生长与再生的机制与肌卫星细胞不同，Twist2表达的成肌祖细胞与Ⅱb、Ⅱx型肌纤维的形成存在特定关联[3]。对跨膜蛋白的研究发现，一种跨膜微肽Myomixer对成肌细胞及非成肌细胞的融合具有重要作用，该微肽与Myomaker基因共同参与成肌细胞及非成肌细胞的融合过程[4-5]。

肌蛋白合成对饮食摄入蛋白质的敏感性降低是肌肉质量减少的主要潜在机制，该现象被称为合成代谢抵抗。哺乳动物雷帕霉素复合物靶点1(mTORC1)及转录激活因子4(ATF4)均为特征性氨基酸敏感通路，已被证实在食物诱导的骨骼肌蛋白合成中起主要效应。在肌细胞中，mTORC1通路因部分磷酸化程度增高而受到损害，导致蛋白质合成对氨基酸的敏感性降低[6]。血管内皮损伤及氨基酸转运障碍，也通过下调mTORC1活性及上调ATF4活性产生合成代谢抵抗，进而造成肌肉的衰弱与萎缩[7]。

研究证实，骨骼肌的分解代谢在肌少症中明显上调。在衰老的骨骼肌中，存在内环境稳态改变以及同步发生的蛋白质平衡网络崩塌，这一改变来自泛素—蛋白酶体系统(UPS)和自噬—溶酶体系统(ALS)失调，而这两个系统在错误折叠蛋白及损伤细胞器的清除中都有至关重要的作用。动物实验显示，糖尿病肌萎缩大鼠体内UPS成分呈高表达，经蛋白酶体阻断干预后，肌萎缩改变减轻[8]。肌萎缩F-box蛋白1(MAFbx/atrogin-1)和肌肉特异性环指蛋白1(MuRF1)是UPS中的两种肌肉特异性泛素连接酶，在肌萎缩及其相关蛋白分解的机制中不容忽视，下调这两种蛋白的表达可对肌萎缩产生抑制作用[9]。

自噬可分为宏自噬、分子伴侣介导自噬和微自噬三种类型，其中宏自噬介导了蛋白质与胞质细胞器的分解再利用。自噬机制在肌少症中具有重要的保护作用，研究显示，衰老的肌肉干细胞自噬功能出现损害，使肌卫星细胞的再生能力降低。衰老的成肌祖细胞宏自噬水平下调，这可能导致了代谢障碍与肌少症的发生[10]。SAKUMA等[11]从分子层面对肌少症进行研究，发现肌少症小鼠肌肉中p62/SQSTM1蛋白及Beclin-1蛋白呈高表达，而LC3Ⅰ蛋白无明显变化，同时其活化产物LC3Ⅱ未被检出，这提示自噬通路在肌少症中存在损害。此外有研究显示，骨骼肌干细胞自噬的下调与AMPK通路的失活相关[12]。

由于T2DM的一些列病理变化，骨骼肌合成与分解的代谢失衡得到进一步加剧。由高糖状态带来的血管内皮损伤，可通过下调mTORC1活性及上调ATF4活性抑制骨骼肌合成。血糖增高自身对UPS系统的上调也同时加速了骨骼肌的分解代谢。由于T2DM患者自身存在AMPK通路的抑制，这也参与了对骨骼肌干细胞自噬能力的损伤，对肌少症的进展起到协同与促进作用。

1.2 线粒体损伤及氧化应激 与正常人体相比，T2DM患者体内线粒体损伤水平提高，具有更高的氧化应激水平。骨骼肌的功能需要强大的能量供给，因此线粒体在骨骼肌功能及其衰老进程中具有核心调节作用。

研究发现，慢收缩肌纤维与快收缩肌纤维线粒体内容物随着年龄增长而减少，线粒体分裂及线粒体自噬则随年龄增长而增多[13]。高糖环境可诱发氧化应激状态，活性氧(ROS)产生增加，进而促进蛋白质降解并减少合成，DNA及其修复机制也因此受损[14]。ROS水平上调也可导致线粒体蛋白损伤，从而进一步造成线粒体损伤，线粒体损伤及氧化应激可激活UPS，诱导肌萎缩[15]。细胞凋亡与线粒体损伤及能量缺乏密切相关，研究发现，半胱氨酸蛋白酶3诱导的细胞凋亡可能是造成肌肉减少的重要起始因素[16]。

目前线粒体功能下降的原因尚未明确，主要研究热点集中在线粒体数量减少、线粒体能效下降以及向线粒体内转运氧气及营养物质的能力下降等多个方面，T2DM合并肌少症的后续研究有待从这些方面进一步展开。

1.3 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是T2DM发生的主要原因，也是其合并肌少症发生发展的重要环节。研究证实，脂代谢异常和肥胖在胰岛素抵抗的发生中具有重要作用，脂肪组织的堆积与功能异常可改变脂肪因子及细胞因子水平，引起慢性炎症状态，造成线粒体损伤以及骨骼肌胰岛素信号通路损伤，产生肌萎缩。

胰岛素样生长因子1(IGF-1)可加速蛋白质合成，减少蛋白质分解，从而对抗肌萎缩，胰岛素抵抗对IGF-1起抑制作用。HAMRICK等[17]研究发现，IGF-1可对抗晚期糖基化终末产物(AGEs)对肌细胞的损伤。叉头框蛋白(FoxOs)转录因子在胰岛素抵抗与肌少症之间发挥调节作用，胰岛素抵抗时FoxOs被激活，FoxO1与FoxO3的激活增加了MAFbx/atrogin-1表达，从而加速骨骼肌分解代谢致并使骨骼肌蛋白丢失[18]。

糖尿病引起的慢性炎症可分泌包括TNF-α与IL-6在内的多种炎症因子，这些炎症因子影响了胰岛素通路的重要环节并调节了胰岛素的敏感性，也参与了胰岛素抵抗的产生，对肌少症的进展具有促进作用。

2 T2DM合并肌少症的药物治疗

与单纯T2DM患者相比，T2DM合并肌少症患者有着更高的血糖水平及胰岛素分泌不足，糖化血红蛋白(HbA1c)及平均血糖水平的升高增加了合并肌少症的风险。外源性胰岛素可补充自身胰岛素分泌的不足，有效降低血糖；且有研究显示，胰岛素具有刺激青年人体肌肉蛋白合成的作用。

二甲双胍是治疗T2DM的一线用药，具有降低血糖、调节体质量、保护心血管系统、改善脂质分布等作用。WROBEL等[19]研究发现，二甲双胍可通过抑制线粒体呼吸链复合物1而激活AMPK通路，并激活ATF4。LEE等[20]研究证实，在老年糖尿病患者中应用二甲双胍可减轻骨骼肌质量的减少。

胰高血糖素样肽1(GLP-1)由小肠L细胞分泌，负责摄食后刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，近年研究发现，GLP-1受体激动剂可有效治疗T2DM合并肌少症。体外研究发现，艾塞那肽通过GLP-1受体影响蛋白激酶A与蛋白激酶B信号通路，抑制肌生长抑素和MAFbx/atrogin-1、MuRF1等肌萎缩因子的表达而减少肌肉消耗，同时可通过GLP-1介导的信号通路加强肌生长因子MyoG和MyoD的表达而增加肌肉质量[21]。

上述药物之间也存在相互作用关系。二甲双胍可刺激GLP-1分泌，并通过影响GLP-1受体表达而增敏胰岛β细胞对GLP-1的活性。部分T2DM药物则被发现对肌少症存在负面作用，KATP通道阻断剂如磺脲类与格列奈类可能诱导肌萎缩，格列苯脲可诱导大鼠及人体肌萎缩[22]。国内一项研究提示，阿司匹林可降低T2DM患者肌少症患病率[23]。睾酮、选择性雄激素受体调节剂(SARMs)、胃饥饿素、肌生长抑素抑制剂及活化素Ⅱ受体抑制剂等均可通过影响T2DM合并肌少症的相关通路发挥治疗作用。

3 T2DM合并肌少症的健康管理

T2DM合并肌少症的健康管理上，良好的血糖控制应当作为首要目标。美国糖尿病协会制定的最新指南指出，不伴有低血糖的非孕期成人HbA1c控制目标应低于7%；老年患者则应根据健康状况制定不同控制目标，具有较长预期寿命的健康老年患者，HbA1c目标应<7.5%，空腹血糖控制在4.4～7.2 mmol/L；具有中等预期寿命、高治疗负担、低血糖及摔倒风险的复杂患者，HbA1c目标应<8.0%，空腹血糖控制在5.0～8.3 mmol/L；具有较短预期寿命且益处不确定的极复杂患者，不应依赖HbA1c指标，其血糖控制的决策应以避免低血糖及系统性高血糖为原则，空腹血糖可控制在5.6～10.0 mmol/L。

饮食控制在T2DM的管理中起着基础作用，同时也是肌少症最为直接有效的干预方法，因此在糖尿病饮食基础上针对肌少症进行适当的调整尤为必要。减少糖类及脂质摄入可有效达到热量限制的目的。研究显示，中等强度的热量限制除了对高血压、糖尿病、肥胖及心血管疾病具有治疗作用，还可使骨骼肌的转录谱恢复活力[24]。热量限制可以激活mTOR通路，从而减少肌少症的发生。蛋白质摄入增加对防治肌少症也有积极作用，存在肌少症风险或合并肌少症的T2DM患者，可将蛋白摄入量增至1.0～1.2 g/(kg·d)。支链氨基酸的补充可对抗肌少症。研究发现，支链氨基酸补充剂可逆转mTOR通路的损害，并增加骨骼肌的自噬能力[25]；也可提升骨骼肌对葡萄糖的敏感性，并减少其中的脂肪堆积[26]。维生素D可刺激骨骼肌的增至与分化，具有加强与维持肌肉力量和形态的作用，因此增加饮食中维生素D的摄入对T2DM合并肌少症具有潜在的益处。

日常活动缺乏可引起许多慢性疾病状态，如肌少症、代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖、肿瘤等。运动干预可改善T2DM患者的血糖水平，减轻胰岛素抵抗，同时延缓肌少症的疾病进展；抗阻训练可促进蛋白质合成代谢，可有效对抗肌肉萎缩；耐力训练可通过提升氧耗、增强线粒体密度及活性、改善胰岛素抵抗、提升能耗的方式改善肌少症。运动干预对T2DM合并肌少症的效应机制主要与IGF-1/Akt/mTOR通路、MAPK通路、线粒体功能及凋亡通路相关[27]。

随着T2DM合并肌少症相关研究的开展与深入，其内在机制与相关通路已逐渐得到揭示与明确，但仍有许多潜在机制与通路仍有待发掘。同一信号通路往往在多种生理过程及病理过程中同时发挥作用，通路与通路之间也存在着交叉与影响，这为通路干预治疗T2DM合并肌少症带来了巨大挑战。如mTOR通路的激活可促进蛋白质合成与肌肉增长，同时也增加了胰岛素抵抗与患肿瘤的风险[11]。就目前的研究结论而言，合理的饮食及运动是对T2DM合并肌少症最为理想的健康管理方案，但明确的饮食计划及运动方案仍有待制定，必要时也应对个体差异进行调整。