替利帕肽在2型糖尿病治疗中的降糖机制、临床作用及不良反应研究进展

吕炎，王艳华

三峡大学医学院形态学部，湖北宜昌443002

T2DM是一类因胰岛素抵抗而引起的以高血糖为临床特征的慢性代谢性疾病，血糖升高可增加其他各类疾病的发生率和病死率。目前常见的治疗方式如加强锻炼、控制饮食、口服降糖用药以及注射治疗药物等，都只能暂时维持血糖平衡，无法从根本上治疗T2DM及由高血糖引发的诸多复杂的并发症。因此，积极探索和研发具有新型降糖机制、安全性高的T2DM治疗药物具有重要的临床意义。降糖新药替利帕肽是由葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体共同合成的具有激动剂活性的分子，可以通过激活GIP受体和GLP-1受体来促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，控制胰岛素含量，达到调节血糖平衡和控制体质量的目的[1]。为了更好地了解现阶段替利帕肽在T2DM治疗中的研究进展，现对替利帕肽的降糖机制、临床作用及不良反应综述如下。

1 替利帕肽的降糖机制

1.1 刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌 GIP和GLP-1是人体常见的肠促胰岛素激素，在摄取食物后的调控胰岛素分泌过程中发挥重要作用。替利帕肽能显著提高GIP受体和GLP-1受体的兴奋性，随后以胰岛素依赖的方式刺激胰岛素分泌。同时替利帕肽能够通过激活GLP-1受体，促进环腺苷酸生成，减少受体内化来提高促胰岛素的分泌，最终提高胰岛素的分泌量[2]。

胰岛素和胰高血糖素是人体内维持血糖平衡的重要激素。替利帕肽中含有GLP-1受体激动剂，能够刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素[3]，从而发挥降糖作用。由于该药剂量和时间作用较高，因此可能带来一定的低血糖风险。

1.2 延缓胃排空 胃排空是影响餐后血糖和食物摄入的重要因素。现阶段许多学者认为替利帕肽的降糖机制与胃排空有关。FRIAS等[4]认为，替利帕肽对胃排空的长期抑制是导致血糖显著下降的原因之一。替利帕肽主要依靠自身含有的GLP-1受体激动剂发挥降糖功能，其功能除了通过激素作用来刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌外，还可通过减缓胃排空过程来提高人体的饱腹感，从而降低食欲和减少食物摄入，最终降低血糖浓度。

URVA等[5]对健康受试者和T2DM患者进行了为期4周的短期临床试验，分别注射不同剂量递增方案的替利帕肽和GLP-1受体激动剂。方案一为第1周5 mg、第2周5 mg、第3周10 mg、第4周10 mg，方案二为第1周5 mg、第2周5 mg、第3周10 mg、第4周15 mg。注射完成后进行胃排空评估，结果显示，接受替利帕肽干预与接受GLP-1受体激动剂干预对胃排空的延缓程度比较差异无统计学意义，说明胃排空的延缓是GLP-1受体激动剂所驱动的。此外，在注射替利帕肽的T2DM患者中，随着治疗时间延长，胃排空的抑制效应减弱，但患者体内血糖平衡和体质量减轻效应仍能持续4周以上。这说明替利帕肽在调控血糖平衡和减轻体质量等方面，除了延缓胃排空外，还存在其他的降糖机制。

替利帕肽主要依靠自身含有的GLP-1受体激动剂来延缓胃排空，进而发挥降低血糖浓度的功能。短期治疗时，胃排空延缓能很好地维持T2DM患者体内的血糖平衡，可以用来合理地解释替利帕肽的降糖机制；随着临床治疗周期和GLP-1暴露时间的延长，替利帕肽对胃排空的抑制效应降低，但替利帕肽仍能维持血糖平衡。说明胃排空延缓并不是替利帕肽降糖的惟一驱动因素。

1.3 改善胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能 糖尿病会引发高血糖，若血糖浓度长期处于较高的位置，则会破坏胰岛β细胞，引起胰岛素抵抗，增加血糖控制的难度。通过降低血糖，可以显著改善胰岛素的敏感性。THOMAS等[6]报道，对211例T2DM患者皮下注射替利帕肽后，患者血液中胰岛素敏感性生物标志物脂联素、胰岛素样生长因子结合蛋白1和胰岛素样生长因子结合蛋白2水平上升，表明替利帕肽可以改善胰岛素敏感性。已有研究证实，长效GIP受体激动剂能通过增加白色脂肪组织的葡萄糖处理能力来提高机体对胰岛素的敏感性，而替利帕肽改善胰岛素敏感性的途径与长效GIP受体激动剂相似，都是通过其组成成分中的GIP受体激动剂特异性诱导棕色脂肪组织中葡萄糖、脂质和支链氨基酸分解代谢相关基因表达上调，进而增强白色脂肪组织的葡萄糖处理能力，增强全身胰岛素敏感性[7]。

胰岛素原是胰岛β细胞中含量最丰富的分泌蛋白，由胰岛素和C肽组成，是胰岛素的前体物质。其含量在T2DM患者血液中往往会异常升高，胰岛素原/C肽和胰岛素原/胰岛素比值的增加是检测胰岛β细胞分泌功能障碍的重要指标之一。对T2DM患者注射替利帕肽后，患者血液中胰岛素含量上升，胰岛素原含量、胰岛素原/C肽比值以及胰岛素原/胰岛素比值均降低[8]。这表明胰岛素原加工合成胰岛素的途径改善，胰岛β细胞分泌合成胰岛素的功能恢复，提示替利帕肽可以通过改善胰岛β细胞功能来发挥降糖作用。

由上可见，替利帕肽的降糖作用机制十分复杂，需要人体多个部分相互协调、共同发挥降糖作用。

2 替利帕肽的临床作用

2.1 降低血糖 研究表明，替利帕肽对T2DM患者的空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)都有一定影响。一项为期12周的随机双盲安慰剂对照实验结果表明，与安慰剂相比，替利帕肽组能显著降低HbA1c含量[9]。塞马鲁肽是一种选择性GLP-1受体激动剂，是临床常用的抗T2DM药物。FRIAS等[10]报道，对T2DM患者分别给予5、10、15 mg替利帕肽和1 mg塞马鲁肽，测定40周内各组血清HbA1c水平变化，结果显示，不同剂量替利帕肽组血清HbA1c水平均低于塞马鲁肽组，表明替利帕肽在治疗T2DM中降低HbA1c的能力强于塞马鲁肽。

替利帕肽的血浆半衰期较长，可1周给药1次。ROSENSTOCK等[11]将T2DM患者随机分成三组，每周分别给予5、10、15 mg替利帕肽治疗，治疗40周后，三组中分别有34%、31%、52%的患者血糖达标(HbA1c<5.7%)，同时体质量显著减轻。度拉糖肽是一种GLP-1受体激动剂，可每周服用1次，在治疗T2DM方面成效显著。FRIAS等[4]将318例T2DM患者分成6组，每周分别给予1、5、10、15 mg替利帕肽、1.5 mg度拉糖肽以及安慰剂进行干预，治疗26周后，不同剂量替利帕肽组分别有32.7%、69.1%、90.0%、77.4%的患者血清HbA1c<7%，度拉糖肽组中有51.9%的患者血清HbA1c<7%。这表明替利帕肽在降低血糖方面的疗效显著优于度拉糖肽。

甘精胰岛素属于外源性胰岛素药物，可调控T2DM患者血糖平衡，具有较好的降糖作用。DEL PRATO等[12]报道，将2 002例T2DM患者随机分成4组，每周分别注射5、10、15 mg替利帕肽以及甘精胰岛素，治疗第52周时，5、10、15 mg替利帕肽组HbA1c平均值分别下降了2.24%、2.43%、2.58%，而甘精胰岛素组仅下降了1.44%。这表明替利帕肽相较于甘精胰岛素，在降低血糖方面更具有优越性。

由此可见，替利帕肽能够显著降低T2DM患者的空腹和餐后体内血糖，其降糖能力强于临床常用药物GLP-1受体激动剂药物塞马鲁肽和度拉糖肽以及外源性胰岛素药物甘精胰岛素。

2.2 减轻体质量和减少腰围 替利帕肽控制体质量的机制可能与中枢神经系统调控有关[13]。动物实验显示，与皮下注射安慰剂的健康小鼠和T2DM小鼠相比，注射替利帕肽的健康小鼠和T2DM小鼠体质量下降幅度更大，同时伴随着食物摄取量显著减少，表现出优异的减轻体质量的能力[1]。在另一项研究中，肥胖的T2DM患者接受安慰剂治疗后体质量下降平均值为0.5 kg，而接受替利帕肽治疗后体质量下降平均值为5.7 kg，证明替利帕肽在人体内也具有减轻体质量的作用[9]。FRIAS等[10]报道，接受5、10、15 mg替利帕肽治疗的T2DM患者中，体质量减轻5%、10%、15%的患者分别占T2DM患者总数的65%～80%、34%～57%和15%～36%，而接受1 mg塞马鲁肽治疗的T2DM患者中体质量减轻5%、10%、15%的患者分别占T2DM患者总数的54%、24%和8%；在体质量下降值的比较中，注射替利帕肽患者的减重幅度更大，证明替利帕肽比塞马鲁肽具有更为显著的减重作用。JEPSEN等[14]荟萃分析了多种正在临床开发的治疗T2DM的单GLP-1受体激动剂、双GLP-1/GIP受体激动剂药物，如Danuglipron、Glutazumab、塞马鲁肽以及替利帕肽等，结果显示T2DM患者注射替利帕肽后的平均体质量减轻效果最好。

此外，替利帕肽还能减少腰围。FRIAS等[9]将T2DM患者随机分成替利帕肽组和对照组，分别给予替利帕肽和安慰剂治疗，结果显示第12周替利帕肽组腰围减少值高于对照组。对于肥胖的T2DM患者而言，替利帕肽可通过降低体质量来调节腰围，减少内脏中的脂肪沉积，从而降低因肥胖而引起的多种疾病的发生率。

2.3 保护心血管 长期血糖控制不佳的T2DM患者，常伴随动脉粥样硬化性心血管疾病，严重降低患者的生存期。因此T2DM的治疗不可单纯追求血糖控制，而应在控制血糖的同时，兼顾糖尿病心血管并发症的治疗。研究显示，在大多数T2DM患者中存在动脉粥样硬化性血脂异常，表现为甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低和小的低密度脂蛋白颗粒水平升高。GLP-1受体激动剂能够通过激活GLP-1受体，发挥保护心肌细胞、舒张血管、改善心脏功能和调控心肌葡萄糖代谢等作用，从而直接或间接地发挥心血管保护功能；GIP受体激动剂能够分泌一氧化氮来调控血管舒张，促进内皮素1的分泌来调节血管白细胞黏附和炎症反应，同时GIP受体被激活后，可以减少循环TG和脂肪的异位堆积，降低患心血管疾病的风险[15]。

替利帕肽是双GIP和GLP-1受体激动剂，也被证实具有保护心血管，降低心血管疾病发病风险的功能。WILSON等[16]研究发现，替利帕肽能够显著降低大的富含TG的脂蛋白颗粒、小的低密度脂蛋白颗粒、载脂蛋白B和载脂蛋白CⅢ水平，并提高血清前肝素含量，从而调节致动脉粥样硬化脂蛋白谱，降低罹患心血管疾病的风险。WILSON等[17]报道，接受替利帕肽治疗的T2DM患者体内与心血管疾病发病风险相关的高敏C反应蛋白、YKL-40、细胞间黏附分子1和瘦素等炎症生物标志物的循环水平下调，能显著降低心血管不良事件的发病风险。FRIAS等[4]报道，对T2DM患者分别给予替利帕肽和度拉糖肽治疗，从第1周到第26周，替利帕肽组血浆TG平均浓度降低了0.8 mmol/L，度拉糖肽组降低了0.3 mmol/L。这表明替利帕肽能更有效地降低血浆TG浓度，延缓心血管疾病的发生。

由此可见，替利帕肽对心血管的具有较好的保护作用，能有效延缓动脉粥样硬化等心血管疾病的发展进程，降低心血管死亡风险。但是目前替利帕肽保护心血管的具体作用机制尚不清楚，仍需进一步研究。

3 替利帕肽的不良反应

3.1 胃肠道反应 胃肠道反应是替利帕肽最常见的不良反应，大多具有剂量依赖性，注射剂量的不同，胃肠道反应的严重程度不一，且多数为轻度至中度。WILSON等[16]认为，替利帕肽给药时逐步滴定、小剂量起始可能缓解治疗中出现的胃肠道症状。对于合并严重胃肠道疾病的患者，不建议使用替利帕肽。

3.2 食欲下降 食欲下降也是替利帕肽常见的不良反应。FRIAS等[4]报道，对T2DM患者分别给予1、5、10、15 mg/周替利帕肽和1.5 mg/周度拉糖肽注射26周，患者食欲下降的发生率分别为3.8%、20.0%、25.5%、18.9%以及5.6%，5、10、15 mg/周替利帕肽组食欲下降发生率明显高于度拉糖肽组。在一项为期12周的实验中，T2DM患者随机均分成4组，接受不同剂量递增方案的替利帕肽治疗，三组治疗过程中均出现了不同程度的食欲下降症状[9]。

3.3 过敏反应 据报道，GLP-1受体激动剂皮下注入可能引起免疫应答反应，出现过敏和药物中和反应[18]。接受替利帕肽治疗的T2DM患者中，有1.7%～2.8%的患者在治疗过程中发生了过敏或超敏反应[10]。一项临床试验纳入200例T2DM患者，分别给予递增剂量的替利帕肽干预，12周后发现6例出现过敏反应，发生率为3%[9]。以上数据提示，替利帕肽引起的过敏反应发生率较低，相对安全。

3.4 低血糖反应 替利帕肽的降糖作用与剂量相关，因此如果没有控制好用药量可能导致低血糖的发生。FRIAS等[10]对T2DM患者给予5、10、15 mg替利帕肽注射治疗，结果显示，三组40周内分别有3、1、8例患者出现低血糖(血糖<54 mg/dL)。因此在临床治疗中，应根据个体差异调整替利帕肽的用量，以降低低血糖的发生率，减少所带来的风险。

3.5 胰腺炎和胆囊炎 研究显示，GLP-1受体激动剂可使胰酶含量增高，但是胰酶含量的上升并不能很好地解释胰腺炎的发生。一项临床试验将1 879例T2DM患者随机分成4组，分别注射5、10、15 mg替利帕肽和1 mg塞马鲁肽，治疗40周后，10、15 mg替利帕肽组各有2例患者确诊胰腺炎，严重程度为轻至中度，5、10、15 mg替利帕肽组各有4例患者出现结石性急性胆囊炎[10]。目前对于替利帕肽与胰腺炎和胆囊炎发病的关系尚不清楚，仍需进一步观察和研究。

3.6 其他不良反应 在实验过程中，还出现了短暂性脉搏加快[10]、心率加快[4]等不良反应。就目前的研究进程而言，尚不能解释这些反应发生的原因。

替利帕肽是一种最新研发且相对安全有效的降糖药物，除了具有良好的降糖作用外，还能减轻患者体质量，减少腰围和保护心血管等。然而目前我们对替利帕肽治疗T2DM中的作用机制尚不十分明确，仍需深入研究。此外，在临床试验中也发现替利帕肽会带来一些不良反应，以目前的研究进展尚不能合理解释这些不良反应的分子机制和发生原因，但值得肯定的是根据个体差异来控制替利帕肽的摄入量可以有效减少不良反应的发生。相信随着认识的逐渐加深，替利帕肽的临床应用范围会越来越广，未来发展前景广阔。