代谢综合征及其组分与卵巢癌发病风险的关系

童露瑶 雷理仪 陈军 黄薇羚 张美

电子科技大学附属医院·四川省人民医院健康管理中心（成都610072）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是全球女性第7大常见恶性肿瘤，发病率居于女性生殖道恶性肿瘤的第3 位，更是妇科恶性肿瘤第1 位死亡原因［1］。在全球范围包括中国在内，女性卵巢癌的发病率和死亡率均呈明显上升趋势［2］。代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）是一组合并多种代谢异常为主要特征的临床症状群，包括中心型肥胖、高血糖、高血压、甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低等［3-4］。目前，对于卵巢癌的发病机制、患病原因尚未达成共识，但已有研究表明［5-7］，MetS与多种女性恶性肿瘤包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等的发生、发展密切相关。有报道显示［8-9］，代谢紊乱可能是卵巢癌发病的危险因素，同时又与其预后独立相关。也有研究显示［10-11］，卵巢癌发病、侵袭和转移可能与脂肪因子、肥胖、高血糖等MetS 组分有关。MetS 和卵巢癌的发病风险近年来受到了社会的广泛关注［12-13］，MetS 与卵巢癌发病的关系目前尚无统一认识，且关于两者关系的相关研究较少，而关于中国女性MetS 与卵巢癌发病风险的流行病学数据更鲜有报道，因此，本研究基于体检人群队列数据，前瞻性探讨MetS 及其组分与女性卵巢癌发病风险的关系，为探讨卵巢癌相关危险因素及制定预防策略提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究采用单中心前瞻性队列研究设计，以2014年1月至2016年12月在四川省人民医院健康管理中心进行团队健康体检的在职及离退休女性单位职工311 750 例作为研究对象，并进行年度随访。纳入标准：（1）女性、年龄≥18 周岁；（2）知情并同意其体检数据用于研究。排除标准：（1）基线体检数据显示已经确认卵巢癌；（2）缺乏MetS 及其组分基线数据或基线数据不完整。本研究经过四川省人民医院伦理委员会同意，全部体检对象均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料收集 采用统一设计的调查问卷，由经过统一培训的体检中心专科护士采用统一的指导语进行面对面调查，调查内容包括：（1）一般人口学资料，性别、年龄、文化程度、婚姻状况、职业、工作状态、经济收入状况等；（2）生活方式：烟草暴露、饮酒、体育锻炼、精神压力情况等；（3）既往疾病史：精神疾病、心脑血管疾病、恶性肿瘤等患病情况。

1.2.2 体格检查 主要包括身高、体质量、血压测量。统一采用HNH-318（生产厂家：深圳市双佳电子有限公司）体质量秤，测量体检者的身高、体质量，并计算出体质量指数（BMI）；统一采用欧姆龙HPB-9020 型水银血压计（生产厂家：欧姆龙有限公司）对体检者的收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）进行测量，要求受试者静息状态5 min 进行测量，并间隔5 min 后再次测量，计算2 次测量的平均值作为血压的最终值。

1.2.3 生化检查 主要包括血糖和血脂。空腹8 ～12 h 后，于次日清晨8：00 ～9：00 采集静脉血10 mL，统一使用C16000 型全自动生化分析仪（生产厂家：美国雅培公司），采用酶促比色试验检测甘油三酯（triglyceride，TG）、采用均质酶比色试验检测高密度脂蛋白胆固醇（High density liptein cholesterol，HDL-C），采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）。

1.2.4 结局信息随访 完成基线资料收集后，全部研究对象参与到与基线健康体检内容相同的年度随访中，对研究结局事件进行随访，进入队列的时间为首次参加体检的时间，退出队列时间为恶性肿瘤确诊的时间或至随访截止时间（2020年12月31日）。在年度健康体检基础上，通过四川省医疗保险系统、四川省人民医院出院信息管理系统对结局事件进行主动随访，减少漏诊率。对随访过程中所有发现的卵巢癌新发病例的相关信息进行收集。

1.3 MetS 诊断 参照中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组制定的《中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议》［14］满足以下4 项组分任意满足3 项或全满足诊断为MetS。（1）超重和（或）肥胖：BMI ≥25.0 kg/m2；（2）高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L，和（或）餐后2 h血糖（2 hPG）≥7.8 mmol/L，和（或）已经确诊2 型糖尿病并进行治疗者；（3）高血压：收缩压（SBP）/舒张压（DBP）血压≥140/90 mmHg，和（或）已经确诊高血压并进行治疗者；（4）血脂紊乱：空腹血甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L，和（或）女性空腹血HDL-C ＜1.0 mmol/L。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计软件对数据进行统计学处理。对连续性计量资料进行正态性检验，对符合正态分布资料采用均数±标准差进行表示，组间比较采用t检验；计数资料采用频数或频率进行统计描述，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法；以MetS 及其组分作为自变量（X），以是否发生卵巢癌作为因变量（Y），并纳入年龄、吸烟、饮酒、体育锻炼等指标作为协变量，构建Cox 比例风险回归模型，分析体检人群MetS 及其组分与卵巢癌发病的关系；根据不同年龄、受教育程度、吸烟、饮酒等分层后进行亚组分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般基线特征 311 750 例研究对象中，累积随访1 714 937 人年，中位随访时间6.21年，随访期间新发卵巢癌病例350 例，总体发病密度为20.41/10 万人年。MetS 组分在卵巢癌和非卵巢癌患者间比较发现：女性卵巢癌患者体质量指数、空腹血糖、收缩压、舒张压、三酰甘油水平高于非卵巢癌患者，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平则低于非卵巢癌患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；一般资料的组间比较仅发现卵巢癌患者的平均年龄高于非卵巢癌患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 311 750例女性体检人群MetS组分及一般资料的基线特征比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics of MetS components and general data of 311 750 female physical examination population ±s

表1 311 750例女性体检人群MetS组分及一般资料的基线特征比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics of MetS components and general data of 311 750 female physical examination population ±s

注：*独立样本t 检验；#四格表χ2检验

变量MetS 组分体质量指数*（kg/m2）空腹血糖*（mmol/L）收缩压*（mmHg）舒张压*（mmHg）三酰甘油*（mmol/L）高密度脂蛋白胆固醇*（mmol/L）一般资料年龄*（岁）婚姻状况#［例（%）］未婚已婚/同居离异/丧偶受教育程度#［例（%）］中学及以下大专本科及以上吸烟#［例（%）］吸烟/被动吸烟已戒烟不吸烟饮酒#［例（%）］饮酒已戒酒不饮酒体育锻炼#［例（%）］不参加偶尔参加经常参加精神压力#［例（%）］压力非常大压力比较大有一点压力没有压力卵巢癌（n=350）24.66±3.43 5.51±1.99 126.95±20.45 81.55±11.18 1.62±1.33 1.47±0.49 51.89±10.07 32（9.1）302（86.3）16（4.6）64（18.3）159（45.4）127（36.3）7（2.0）1（0.3）342（97.7）26（7.4）2（0.6）322（92.0）55（15.7）218（62.3）77（22.0）43（12.3）137（39.1）156（44.6）14（4.0）非卵巢癌（n=311 400）23.64±3.45 5.31±1.64 122.43±20.15 80.26±11.14 1.46±1.34 1.56±0.48 48.76±11.91 27715（8.9）268 427（86.2）15 258（4.9）59 789（19.2）145 424（46.7）106 187（34.1）4 360（1.4）311（0.1）306 729（98.5）21 175（6.8）2 803（0.9）287 422（92.3）42 039（13.5）191 200（61.4）78 161（25.1）37 679（12.1）121 446（39.0）139 819（44.9）12 456（4.0）合计（n=311 750）23.64±3.34 5.31±1.65 122.47±20.07 80.27±11.15 1.46±1.37 1.56±0.46 48.76±11.89 27 747（8.9）268 729（86.2）15 274（4.9）59 853（19.2）145 583（46.7）106 314（34.1）4 367（1.4）312（0.1）307 071（98.5）21 201（6.8）2805（0.9）287 744（92.3）42 094（13.5）191 418（61.4）78 238（25.1）37 722（12.1）121 583（39.0）139 975（44.9）12 470（4.0）t/χ2值5.528 2.208 4.194 2.165 2.233-3.506 4.915 0.100 0.763 2.126 0.626 2.653 0.020 P 值＜0.001 0.023＜0.001 0.030 0.026＜0.001＜0.001 0.951 0.683 0.345 0.731 0.265 0.999

2.2 MetS 及其组分异常与卵巢癌发病风险的多因素Cox 回归分析 以发生卵巢癌作为因变量（发生：Y= 1，未发生：Y= 0），以基线是否MetS及其组分是否异常作为自变量，纳入单因素分析有统计学意义的变量作为协变量校正混杂因素后，MetS 患者相对于非MetS 患者卵巢癌的发病风险更高［aRR（95%CI）：1.436（1.048 ～1.969）］；MetS异常组分中，超重和（或）肥胖者相对于BMI 正常者卵巢癌的发病风险更高［aRR（95%CI）：1.220（1.025 ～1.453）］，血脂紊乱者相对于血脂正常者卵巢癌的发病风险更高［aRR（95%CI）：1.305（1.077 ～1.581）］。见表2。

表2 MetS 及其组分异常与卵巢癌发病风险的多因素Cox 比例风险回归分析Tab.2 Multivariate Cox proportional hazards regression model analysis of MetS and its component abnormalities and ovarian cancer risk

2.3 MetS 与卵巢癌发病风险Cox 比例风险回归模型的分层分析 以非MetS 组体检者作为参照，以年龄和生活方式（包括吸烟、饮酒、体育锻炼、精神压力）作为分层因素，分层分析结果显示：低龄（≤50 岁）［RR（95%CI）：3.219（1.900 ～5.453），P＜0.001］，吸烟/被动吸烟［RR（95%CI）：2.155（1.202～3.865），P=0.010］、不吸烟/已戒烟［RR（95%CI）：1.800（1.038 ～3.123），P=0.036］，饮酒［RR（95%CI）：1.984（1.178 ～3.341），P=0.013］、不饮酒/已戒酒［RR（95%CI）：1.933（1.059～3.528），P=0.034］，不参加体育锻炼［RR（95%CI）：2.745（1.391 ～5.420），P= 0.001］，精神压力非常大/比较大［RR（95%CI）：1.770（1.018 ～3.076），P=0.018］分组中，MetS 患者的卵巢癌发病风险明显增高。见表3。

表3 MetS 与卵巢癌发病风险Cox 比例风险回归模型的分层分析Tab.3 Hierarchical analysis of Cox proportional hazards regression model between MetS and ovarian cancer risk

3 讨 论

近些年来，随着我国人口老龄化、生活方式和饮食结构的改变等原因，我国前卵巢癌的发病率正呈现明显上升趋势［15］，与此同时，随着居民生活方式、饮食结构的改变等原因，MetS 的发病率也在逐年上升［16］。有流行病学研究显示［17］，MetS 及其组分异常与包括卵巢癌在内的多种恶性肿瘤相关。本研究基于超30 万女性的前瞻性健康体检队列，探索MetS 及其组分与女性卵巢癌发病风险的关系，大数据、前瞻性队列研究，可以为探讨卵巢癌相关危险因素及制定预防策略提供数据支撑和科学依据。

本研究通过单因素及多因素Cox 回归分析探索MetS 及其组分与女性卵巢癌发病风险的关联，结果显示：MetS 患者相对于非MetS 患者卵巢癌的发病风险更高；MetS 异常组分中，超重和（或）肥胖者相对于BMI 正常者卵巢癌的发病风险更高，血脂紊乱者相对于血脂正常者卵巢癌的发病风险更高。目前尽管已经有不少研究表明MetS 及其组分异常与卵巢癌之间存在密切联系，可能是其发病的危险因素，但是MetS 在卵巢癌发生、发展中的具体作用及机制仍然不明确。MetS 多种组分之间互相关联、错综复杂的代谢作用可能直接或间接的促进卵巢癌的发生和发展［18-20］，包括高脂饮食诱导的卵巢癌通过脂肪分泌细胞因子或趋化因子进展，高脂肪饮食或肥胖会改变卵巢癌中免疫细胞的局部形态，如髓源性抑制细胞和巨噬细胞；MetS状态下机体胰岛素样生长因子升高，抑制细胞凋亡，从而导致肿瘤的发生；而高血压患者的多种血管生成因子的升高，也可能与恶性肿瘤的发病有关。上述多种因素共同作用可能是导致了卵巢癌的发生。超重和（或）肥胖增加卵巢癌的发病风险，超重或肥胖可能通过多种机制诱发全身炎症反应，肿瘤相关的中性粒细胞、B 细胞可能在肥胖背景下促进卵巢癌的发生和进展。血脂紊乱主要是指高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇，血脂紊乱将增加卵巢癌的发病风险，这也与既往研究结果一致［21］。

而分层分析结果显示，低龄（≤50 岁）、不参加体育锻炼、精神压力非常大/比较大的MetS 患者卵巢癌发病风险明显增高，而不论是否吸烟或曾经吸烟、饮酒或曾经饮酒MetS 患者卵巢癌发病风险均高于非MetS 患者。提示在低龄、不参加体育锻炼、精神压力非常大/比较大的女性应当加大卵巢癌的一、二级预防干预措施，而对不管是否吸烟、饮酒者都需要加强MetS 的防控工作［22］。

然而本研究仍有一些局限性：由于卵巢癌的人群发病率在不同地区、种族、人群之间存在较大差异，本研究虽然样本量较大，但由于单中心研究的人群、地域代表性有一定欠缺；其次，本研究的随访时间还不够长，卵巢癌的新发病例还需要进一步累积；另外，本组随访队列未纳入女性患者的生育、内分泌相关指标，可能对研究结果造成一定偏倚。因此，在进一步的研究中，可以开展不同地域、多中心、更长时间的队列研究，而在纳入的分析指标中，进一步增加内分泌和生育相关指标，以期更加科学的阐明中国女性MetS 及其组分与卵巢癌发病风险的真实关联。

综上所述，本研究基于大数据前瞻性动态队列，发现超重和（或）肥胖、血脂紊乱及MetS 均可增加女性卵巢癌的发病风险。因此，通过改变生活方式的来干预措施控制体重，保持正常的BMI水平、血脂水平是降低我国女性卵巢癌发病风险的一项有效的一级预防措施。