有氧运动对慢性肾脏病心血管影响的研究进展

刘 星，胡育华，谢家和

（1.赣南医学院2020级硕士研究生；2.赣南医学院2018级硕士研究生；3.赣南医学院第一附属医院心内科；4.心脑血管疾病防治教育部重点实验室，江西 赣州 341000）

心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）是慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）患者常见的并发症和主要的死亡原因，约50%CKD 患者合并CVD，CKD 患者CVD 事件死亡风险是普通人群的20倍，接受肾移植后冠心病及心室肥厚患病率分别下降40%及70%。CKD 患者高血压患病率高达87%～90%，是冠状动脉疾病和左室肥厚的主要危险因子，左室肥厚患病率随CKD 分期进展而升高，至开始透析可达75%［1］。CKD 与CVD 之间存在许多共同的危险因素，如：高血压、高脂血症、高血糖、肥胖、内皮功能障碍、氧化应激、炎症状态等。有氧运动可降低一般人群和CVD 患者的病死率，但尚不完全清楚对于CKD 患者是否有相似获益。本文对有氧运动与CKD患者CVD危险因素之间的关系进行综述。

1 有氧运动对CKD 患者CVD 传统危险因素的作用途径

1.1 改善脂质代谢血脂异常在CVD 发生发展过程中起着关键性作用。血脂异常不仅是CKD 患者常见合并症，也是CKD 发生的传统独立危险因素。CKD 患者大都会出现甘油三酯水平过高和高密度脂蛋白胆固醇水平过低，由此加速CKD 的进程，而CKD 又会进一步降低高密度脂蛋白胆固醇的抗氧化和抗炎作用，进一步增加CVD发生风险［2-3］。

有氧运动通过多种途径调节脂质代谢酶的活性，进而引起机体适应性改变。一项前瞻性研究发现，CKD 3 期患者经过3 个月有氧运动干预后，其高密度脂蛋白胆固醇水平显著提高、甘油三酯水平明显降低［4］。另有研究报道，对终末期CKD 患者进行相同时间的运动训练，有利于降低其血清甘油三酯水平［5］。最近一项Meta 分析发现，有氧运动可显著提高CKD 患者血清高密度脂蛋白胆固醇浓度，但不影响CKD 患者甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平［6］。

1.2 降低血压高血压和CKD 互为因果关系，高血压既是CKD 进展的关键危险因素，也是心血管事件发生的独立危险因素。在CKD 患者中，高血压是心血管事件发生和肾功能进行性恶化的一个重要且可控的危险因素。有效控制CKD 患者血压，对于延缓CKD 进展、保护肾功能、减少心血管事件发生具有十分重要的意义。有氧运动可有效降低高血压患者的血压，同样运动也可降低CKD 患者的血压［7］，且与阻力训练结合后其降压效果更显著［8］。

CKD 患者血压升高是多因素的结果，其机制复杂，目前尚未完全明确。血管收缩化合物（如血栓烷A2）和血管扩张化合物（如前列腺素）之间的不平衡是血压升高的原因之一。在一项6个月的运动研究中发现，有氧运动可提高CKD 患者前列腺素水平，降低血栓烷A2 水平［9］，提示有氧运动可通过调节患者血管舒张和收缩化合物之间的不平衡，稳定患者血压。

虽然较多证据表明，有氧运动可降低CKD 患者的血压，但VANDEN WYNGAERT K 等［10］Meta 分析发现，有氧运动对CKD 患者的血压控制无明显改善。造成这种差异可能与CKD 进展到中晚期、血管结构已经发生明显改变以及影响血压相关的因素不可逆等有关。此外，也可能与样本量小，运动强度及持续时间、患者血压的控制水平和使用抗高血压药物差异等因素有关，具体原因需要以后大样本临床研究求证。

1.3 减轻胰岛素抵抗胰岛素抵抗（Insulinresistance，IR）是CKD 患者最常见和最早的代谢改变之一。IR与CKD 患者CVD 高度相关，是终末期肾病患者CVD 死亡的独立预测因子，IR 通过各种病理生理途径加重CKD病变。随着CKD疾病进展，胰岛素代谢清除能力下降、尿毒症毒素蓄积、炎症、氧化应激等因素引起胰岛素分泌减少和IR增加，加剧CKD患者的糖代谢紊乱，引起血管病变加速CVD 的发生。其中，炎症在CKD 胰岛素抵抗中扮演重要角色，炎症因子通过干扰胰岛素信号传导通路影响胰岛素信号传导激酶活性，从而降低靶器官对葡萄糖的摄取，增加IR。一项随机对照试验结果表明，有氧运动联合阻力训练可减轻早期CKD高血压患者的炎症反应和IR。另外，中、重度非糖尿病CKD患者运动水平每增加两倍，胰岛素敏感性增加0.9 mg·min-1［11］。

临床普遍认为，有氧运动可能是通过降低CKD患者体内炎症介质及炎症因子的表达［8，12-13］，改善糖代谢和转运的适应机制增加受体水平，激活信号传导通路，从而增加CKD 患者胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，发挥心血管的保护作用。但目前运动改善CKD 胰岛素抵抗的具体机制尚不清楚，需要进一步的研究。

1.4 减轻肥胖的影响肥胖是CVD 危险因素之一，同时也是CKD 发生和发展的独立危险因素。肥胖可诱导慢性炎症和氧化应激，是参与CVD 形成的重要机制。脂肪细胞分泌细胞因子吸引巨噬细胞浸润，并介导炎症及活性氧物质（Reactive oxygenspecies，ROS）的产生与释放。随着脂肪组织的增加，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活性明显降低，导致ROS 生成与抗氧化能力失衡［14］，进而加重了CVD的进展。

氧化应激和慢性炎症在CKD 中普遍存在，且肥胖会放大CKD 氧化应激和炎症［15］，针对这种代谢紊乱的靶向干预可能成为降低CKD 患者CVD 发生风险的重要手段。有氧运动是最易获得的干预措施，是减少氧自由基和炎症分子产生的有效策略之一。研究发现，有氧运动可减少男性超重CKD 患者内脏脂肪及腰围，显著减少肥胖CKD 患者的氧化应激和炎症反应水平，降低CVD 发生风险［12］。另外在动物模型和现有的临床研究中均发现，健康的生活方式干预如有氧运动和限制饮食热量，均可通过促进线粒体生物合成，诱导抗氧化酶和减少氧化磷酸化过程中自由基线粒体泄漏等发挥抗氧化作用［16］。以上研究结果表明，有氧运动可改善肥胖CKD 患者慢性炎症状态及氧化应激水平，减少CVD 的发生，是改善肥胖CKD患者预后的一个重要手段。

2 有氧运动对CKD 患者CVD 非传统危险因素的作用途径

2.1 改善血管内皮功能血管内皮功能障碍是心血管疾病进展中的促进因素之一，包括动脉粥样硬化、慢性心力衰竭等多种心血管疾病，都与内皮功能障碍有关［17］。血管内皮功能改变是CKD 患者发生心血管疾病的关键环节。CKD 患者一方面表现为血管内皮功能失调，一氧化氮（Nitric oxide，NO）分泌减少，血管舒张功能减退，因矿物质代谢紊乱致血管钙化等病理变化发生，加剧心血管病变的发生和发展；另一方面，CKD 患者内皮损伤增加，修复能力降低，导致内皮功能减退。

NO 减少是导致内皮功能障碍的重要因素。在CKD 中，NO 减少及内皮功能障碍加剧CVD 风险已经得到验证［18］。正常情况下，NO 作用于血管平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，引起血管舒张。各种因素导致血管舒张与收缩失衡都可能是引起血管内皮受损的原因，其中NO 生物利用率降低最为常见。不对称二甲基精氨酸（Asymmetric dimethylarginine，ADMA）的增加与CKD 患者的CVD 密切相关［19］，这可能是CKD 患者NO 生物利用率降低的重要机制。ADMA 的结构与NO 前体L-精氨酸相似，它通过竞争性抑制内皮型一氧化氮合成酶（Nitric oxide synthase，NOS）来阻止NO的产生，导致CKD 患者体内NOS 相对不足。在CKD 患者中L-精氨酸的含量明显降低。临床研究发现，ADMA 在CKD 患者中明显升高，使用外源性L-精氨酸治疗可恢复NO介导的血管功能［20］。有氧运动是增加NO 含量及改善血管内皮功能的有效方法［21］。一项基于动物模型开展的实验研究发现，进行较大强度的有氧运动可显著降低大鼠血清ADMA 水平，对NO 释放有明显改善［22］。另外，CKD 患者体内过量的超氧化物能迅速与NO 反应形成二级自由基过氧亚硝酸盐，降低NO 生物利用率［23］，导致血管损伤，而使用超氧化物歧化酶的类似物治疗可恢复CKD 患者受损的微血管功能。这些证据间接表明，有氧运动在增加CKD 患者的NO 生物利用率、改善内皮功能障碍中均有积极作用，可保护心血管。

由此可见，CKD患者机体内ADMA的增高、L-精氨酸的降低，均会影响到NO 合成，而NO 减少是导致内皮功能障碍的重要因素，通过有氧运动可增加CKD患者体内NO合成，从而改善血管内皮功能。

2.2 改善氧化应激氧化应激被认为是心血管疾病发生的重要机制之一。有研究表明，在特定器官中，例如大脑、肾脏，活性氧簇的增加是导致肾血管高血压发生的关键因子［24］，ROS 在组织中的表达即可引起氧化应激反应。

一般情况下，氧化应激主要表现在自由氧基的大量释放以及抗氧化系统受损上。过度氧化应激下，机体血管内皮素表达调控稳态紊乱，导致内皮素（Endothelin，ET）异常表达和释放［25］。ET-1 是一种具有多种生物学效应的多肽，其受体内皮素-A 可引起血管内皮平滑肌细胞增殖、纤维化和炎症反应。有研究报道，ET-1在CKD 患者以及动物模型中均表达升高［26］，且ET-A 拮抗剂可降低CKD 患者的动脉硬化，减少CVD 的发生。目前临床研究发现，有氧运动降低了CKD 患者ET-1 水平和超氧化物水平，并提高了抗氧化物质谷胱甘肽水平［27-28］。而在动物层面发现有氧运动可抑制ET-1 过表达小鼠动脉NADPH 氧化酶活性、ROS 产生及单核巨噬细胞浸润［26］。这些证据表明，有氧运动可能通过抑制ET-1水平，减轻氧化应激，进而改善CKD患者预后。

2.3 降低CKD 心血管炎症CKD 作为临床常见的慢性炎症性疾病，当患者出现肾功能减退，体内炎症与氧化应激反应都会加强，一些炎症因子如白介素、超敏C 反应蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，HS-CRP）等显著增高，CKD患CVD的风险较一般人群明显增加。CKD 炎症状态激活大量的炎症细胞产生炎症因子及炎症介质诱发炎症反应，即使低水平的炎症反应也会激活白细胞，引发ROS 物质释放大量氧化产物。在炎症因子和氧化产物的综合作用下，血管内皮细胞损伤、丧失功能，血管管壁变厚，造成管腔变窄，发生动脉粥样硬化，加剧了CVD 的发生。长期有规律的有氧运动可使体内炎性因子水平下降，即有氧运动有抗炎作用。

CKD 患者体内HS-CRP、白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、细胞间黏附分子1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管内皮细胞黏附分子1（Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）等炎症因子的升高与并发CVD 有密切关联［29］。研究发现，有氧运动可显著减少CKD 早期患者血浆HS-CRP水平［8］，HS-CRP 在冠状动脉粥样硬化形成、发展及演变过程中起着重要的病理生理作用，作为炎症状态标志物，HS-CRP是CVD的强预测因素，在CKD患者中，CRP 与CVD 的发病率、致死率有着密切相关性。另外，在CKD 中，IL-6 水平异常升高，有氧运动能有效降低CKD 患 者IL-6 水 平［12］。白细胞介素10（Interleukin-10，IL-10）常被认为是一种抗炎因子，IL-10 抑制活化的单核细胞产生IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）等促炎因子。连续6 个月有氧运动可降低CKD 患者血浆IL-6/IL-10比值，抑制单核细胞活化［30］。慢性肾功能不全时机体的炎症状态激活大量炎性细胞，产生IL-6、TNF、HS-CRP、转化生长因子β（Transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-1 等炎性介质和细胞因子，在刺激ICAM-1、VCAM-1 分泌的同时促使炎症细胞向血管内皮细胞聚集，导致血管内皮细胞、平滑肌细胞与炎症细胞相互作用，引起血管内皮功能障碍和损伤［31］。有氧运动对CKD 有潜在的抗心血管炎症作用。一项使用CKD 大鼠模型的研究发现，与对照组相比连续4周的有氧运动可逆转左心室中NF-κB 的活化、单核细胞趋化蛋白1 含量［8］。这些结果均表明，有氧运动可能通过分泌抑炎因子，抑制单核细胞活化，减少炎症细胞激活，减轻CKD 炎症，进而减少CVD的发生。

3 总结与展望

CKD 现已在全球范围内呈发病率逐渐增高的态势，成为继心脑血管疾病、肿瘤和糖尿病之后又一威胁健康与生命的重大疾病，CKD 患者病程长，心肺健康状况差，久坐不动，运动能力差，病情难以逆转，随着疾病的进展容易出现心血管系统疾病等多系统并发症。CKD 与CVD 之间存在共同的危险因素和相似的病理生理机制，造成CKD 患者出现心肾联合损害并加剧CVD 的进展。目前的治疗手段还不能完全有效控制CVD对CKD患者生命的威胁，还需要进一步研究以便开发出新的有效治疗手段。因此，充分认识CKD 患者CVD 的危险因素，对帮助临床采取有效防控措施具有重要意义。

作为一种经济且易获得的锻炼方式，有氧运动不仅可以改善血管内皮功能、减少炎性因子释放、增强机体抗炎和抗氧化能力，而且还能延缓人体动脉硬化，提高患者心肌缺血耐受性。随着我国老龄人口增多，CKD 及CKD 合并CVD 患者显著增加，对于CKD 合并CVD 的防治，除了常规药物治疗外，健康的生活方式干预亦非常重要。有氧运动作为一种经济且易获得的非药物治疗手段，它能在一定程度上降低CKD患者CVD的发生风险。因此，在未来CKD 并发CVD 的防治中无论是临床医生和科研工作者还是患者都需要更加重视有氧运动的作用，并将有氧运动与药物治疗相结合，以期实现延缓疾病进展及改善患者远期预后。此外，目前对有氧运动改善CKD 患者预后的具体机制及不同患者需要的运动量等问题，均未完全阐明，这也需要未来开展更多的基础与临床研究进行探索。