慢性心力衰竭合并焦虑抑郁——“双心”患者的诊治进展

吴海平，唐玉英，李 弯，张俊琛，谢东阳

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院2020级硕士研究生；3.赣南医学院第一附属医院心脏医学中心，江西 赣州 341000）

心力衰竭是各种心血管疾病的最终归宿，是导致心血管疾病患者死亡的罪魁祸首。在我国，35 岁以上人群中心力衰竭患者比例达1.3%［1］，与2003年调查结果0.9%［2］比较，患者增加了将近500 万人次。研究发现，焦虑、抑郁在慢性心力衰竭中的发病率达40.1%［3］。国外一项对38 项研究的荟萃分析显示，心力衰竭患者中焦虑症的综合患病率约为32.0%［4］。焦虑、抑郁障碍在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中的发病率是普通人群的2～3 倍［4］。焦虑、抑郁会增加CHF 患者的住院率和病死率，并加剧CHF的症状，使NYHA分级恶化［5-6］。

双心医学（Psycho-cardiology）是研究和解决与心脏疾病相关的情绪、社会环境、行为问题的科学，又称心理心脏病学或行为心脏病学，由美国Wisconsin 大学精神医学系JEFFERSON J W［7］于1985 年首次提出。在我国，双心医学强调在治疗器质性心血管疾病的同时，对患者存在的精神心理障碍采取适当的干预措施［8］。任丽丽等［9］研究显示，在慢性心力衰竭合并焦虑、抑郁的治疗中，双心医学模式相较于常规药物治疗，对改善心功能和缓解焦虑、抑郁有更显著的效果。李志强等［10］的研究也支持该结论，通过双心医学模式对CHF 患者进行管理，患者可以有更好的获益。“双心”同治有重要的临床价值，积极开展双心医学从而达到“身心同治”，在心力衰竭症状得到有效控制的同时，解决患者精神心理障碍的困扰，能有效降低心力衰竭患者再住院率、死亡率，改善其生活质量。

1 双心疾病的临床特点

在对“双心”患者的日常诊治中，由于症状上的交叉性［11］，心力衰竭患者并发的焦虑、抑郁症状常常容易被忽视。如疲劳、难以集中注意力、无精打采和睡眠障碍可能是心力衰竭与焦虑、抑郁共同作用的结果［12］。“双心”疾病主要有以下几种表现形式［13］：（1）以心血管疾病临床症状为主要表现的精神心理障碍，如惊恐发作时可表现为胸闷、心悸、气促，在诊疗过程中很容易被误诊为急性冠状动脉综合征或者左心衰竭，患者在经过一系列检查后无明显心脏病变证据或仅提示轻度异常，辅助检查结果无法解释临床表现；（2）情绪异常波动等心身因素诱发的心血管疾病，如应激性心肌病（又称Tako-Tsubo 心肌病）、心理应激性心肌缺血（Mentalstressinducedemyocardialischemia，MSIMI）等；（3）由于长期的心血管疾病因素继发的焦虑、抑郁，如慢性心力衰竭患者病程迁延不愈，服用药物多，反复多次入院，经济负担重，加上患者生活质量下降，容易导致焦虑、抑郁等精神心理异常；（4）心血管疾病与精神心理障碍共患，如成功接受经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention，PCI）、冠状动脉旁路移植术（Coronary artery bypass grafting，CABG）或心脏永久起搏器置入术后，患者经正规的治疗措施治疗器质性心血管疾病后，症状无明显缓解甚至出现加重，应警惕其是否存在心血管疾病与精神心理障碍共患情况。

2 发病机制

2.1 免疫机制研究发现，与无心血管疾病的焦虑、抑郁人群相比，“双心”患者的C 反应蛋白、同型半胱氨酸、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素和纤维蛋白原水平升高［14-15］。因此推测，心力衰竭引起焦虑、抑郁可能与C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素等炎症因子介导的自身免疫有关，其具体机制目前尚未完全明确。

2.2 神经体液机制慢性心力衰竭患者心脏泵血功能下降，组织器官供血不足，机体长期处于缺氧的慢性应激状态，负反馈使下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能亢进，靶器官分泌功能升高，体内肾上腺皮质激素、皮质醇水平升高，高水平激素可影响大脑情绪调控中枢，诱发焦虑、抑郁障碍［16］。国外有报道，慢性应激引起的血管内皮细胞损伤导致血管内皮功能障碍，与心力衰竭患者的焦虑、抑郁发生也有关联［17］。

2.3 自主神经机制自主神经系统的改变与心力衰竭患者焦虑、抑郁发生密切相关。在心力衰竭中，交感神经相对亢进，副交感神经系统兴奋不足，导致外周血儿茶酚胺水平升高。长期儿茶酚胺高水平容易引起中枢自主神经系统功能紊乱，使去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等神经递质分泌增加，从而引起焦虑、抑郁障碍［18］。BORDONI B 等［19］研究提示，膈肌的形态与功能、迷走神经与膈神经的关系以及它们对膈肌的协同作用，可引起情绪性病理行为。

2.4 社会心理机制心力衰竭是一种慢性疾病，病程迁延，反复发作。患者在生理功能受到损害和限制的同时，面对持续治疗、反复住院、巨大治疗费用，容易出现不同程度的焦虑、抑郁［20］。许多文化水平不高或缺乏家人关心以及得不到社会支持的心力衰竭患者，也容易并发焦虑、抑郁等精神心理障碍。医务人员告知患者疾病预后性差、死亡率高及需要长期服用药物，无形中增加了患者心理压力，患者处于长期的心理压力下，极易导致焦虑、抑郁障碍。

2.5 基因相关机制NPS 受体-1（Neuropeptide S Receptor 1，NPSR1）是一种在脑干、大脑皮层、海马区和下丘脑中高水平表达的蛋白受体。神经肽S（Neuropeptide S，NPS）通过G 蛋白偶联受体途径与其结合，发挥调节焦虑活动的作用［21］。编码NPSR-1的基因是一种常见的多态性基因，ANGERMANN C E等［22］研究发现，NPSR1 基因的功能序列发生变异（单核苷酸多态性，rs324981 A/T）与心力衰竭患者的情绪调节有关，它能增加患者焦虑、抑郁情绪的敏感性。但其具体的作用机制目前尚未明确。

3 诊 断

心力衰竭与焦虑、抑郁在临床症状上的重叠特点，增加了临床医生的诊断难度。在准确诊断心力衰竭疾病的同时有效识别精神心理相关症状，对“双心”诊断至关重要。

在临床诊疗过程中，可采用“三问法”或“两问法”［23］，对患者进行初步筛查。“三问法”包括：（1）询问患者是否睡眠质量下降，已影响到白天的精神状态或需要药物助眠；（2）询问患者是否感到烦躁不安，对既往的兴趣爱好表现淡漠失去兴致；（3）询问患者是否经多次系统检查排除器质性心血管疾病后，仍有明显的躯体不适感。若满足以上2 项或2项以上，患者有80%左右的概率合并焦虑、抑郁障碍。“二问法”采用《患者健康问卷-2 项（PHQ-2）》［24］和《广泛焦虑问卷2 项（GAD-2）》［25］进行筛查，当评分＞3分时，采用情绪状态自评量表进一步筛查。

对上述筛查结果阳性或可疑阳性患者，还需要借助评估工具进行确诊，《在心血管科就诊患者心理处方中国专家共识》［23］推荐使用《广泛焦虑问卷7项（GAD-7）》《患者健康问卷-9 项（PHQ-9）》，躯体症状较多时推荐使用《患者健康问卷-15项（PHQ-15）》或《躯体化症状自评量表》。

除此之外，对心力衰竭患者应进行定期心理评估、观察患者的心理变化，并向患者家属了解患者情况，从而判断患者是否合并有精神障碍［26］。当患者出现自闭、暴躁、拒绝治疗、情绪波动较大、存在明显的自杀倾向等症状时，需要高度怀疑患者是否合并焦虑、抑郁。

马骏等［27］研究提示，游离脂肪酸（Free fatty acids，FFA）水平与老年慢性心力衰竭患者的焦虑、抑郁呈正相关。因此，在临床工作中对心力衰竭患者进行常规游离脂肪酸检测有极大的必要性，对于高FFA的慢性心力衰竭患者，应进一步筛查是否合并焦虑、抑郁，若进一步筛查提示阴性结果，也应提前进行心理干预，预防焦虑、抑郁的发生。

4 治 疗

4.1 药物治疗

4.1.1 舍曲林、艾斯西酞普兰舍曲林、艾斯西酞普兰是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），为一线的抗焦虑、抑郁用药，其在冠心病合并焦虑、抑郁的治疗中有较好的安全性和有效性。国外一项荟萃分析显示，SSRIs 对冠心病患者的抑郁症状总体上有积极效果，但干预组和对照组在死亡率或冠心病再住院率方面无差异［28］。

4.1.2 氟哌噻吨美利曲辛氟哌噻吨美利曲辛具有抗焦虑、抗抑郁、兴奋作用，是硫杂蒽类抗精神病药氟哌噻吨和三环类双相抗抑郁药美利曲辛的复方制剂。适用于心血管疾病伴轻、中度焦虑、抑郁的患者，可有效改善患者临床预后，提高生存质量［29］。

4.1.3 苯二氮䓬类（Benzodiazepine，BDZ）BDZ可改善患者焦虑、失眠症状，分为长半衰期类和短半衰期类。长半衰期代表药物有地西泮、氯硝西泮等，适合焦虑伴有失眠情况患者。短半衰期代表药物劳拉西泮、阿普唑仑等。WU C K 等［30］研究表明，“双心”患者应用安全剂量内苯二氮䓬类药，能减少患者的全因死亡率和心力衰竭再住院率。

4.1.4 二线药物二线药物有5-HT受体拮抗和再摄取抑制剂（Serotoninantagonistreuptake inhibitor，SARI）（如曲唑酮）、5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制 剂（Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）（代表药物文拉法辛、度洛西汀）、去甲肾上腺素和特异性5-HT 受体拮抗剂（Noradrenergic and specific serotoninantagonist，NaSSA）（米氮平）、多巴胺和NE 再摄取抑制剂（Dopamine and norepinephrine reuptake inhibitors，NDRI/NARI）（丁螺环酮、坦度螺酮）。新型抗焦虑抑郁药物阿姆西汀为5-羟色胺/去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂，有报道称其在治疗患者焦虑、抑郁症状的同时也可缓解患者躯体疼痛，该药物目前正处于临床试验阶段。传统三环类抗抑郁药物，因其致QT 间期延长、直立性低血压等不良反应发生率较高，增加心肌缺血事件发生，不适用于“双心”患者的治疗［31］。

4.1.5 中药制剂临床上一些中药制剂对心力衰竭伴焦虑、抑郁状态患者有显著效果。李琳等［32］研究发现，抗心力衰竭常规治疗联合振源胶囊能显著提高冠心病慢性心力衰竭患者的临床疗效，改善患者焦虑、抑郁症状，提高生活质量。中成药心悦胶囊，主要成分是从西洋参茎叶中提取的活性成分西洋参茎叶总皂苷，被广泛应用于心血管疾病患者，能抑制心肌梗死后心力衰竭患者NF-κBp65-iNOS-NO 信号通路、调节炎性细胞因子及氧化应激，抑制心室重构，从而改善患者预后［33］。此外，有研究表明，其可能通过治疗不稳定型心绞痛而降低交感兴奋，改善下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱机制，改善心力衰竭患者焦虑、抑郁症状，如失眠等［34-35］。

4.1.6 沙库巴曲缬沙坦沙库巴曲缬沙坦是一种阴离子钠盐复合物，为血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin receptor-neprilysin inhibition，ARNI）的代表药物，由脑啡肽酶抑制剂（Neprilysin inhibition，NEPI）沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（Angiotensin receptor blockers，ARB）缬沙坦以1∶1摩尔比例组合而成［36］，能抑制脑啡肽酶并拮抗血管紧张素受体，具有利尿、利钠、舒张血管、抑制心室重构甚至逆转心肌肥厚等作用［37］。脑啡肽酶是NPS家族成员，具有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin aniotension aldosterone system，RAAS）及激活交感神经系统作用，还可为肾上腺素、P 物质、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ、缓激肽、内皮素1 等提供底物并促进其表达［38］。NEPI 沙库巴曲可阻止上述途径的过度激活。目前关于沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭患者焦虑、抑郁的研究报道较少，其具体疗效及作用机制有待进一步研究证实。

4.2 非药物治疗

4.2.1 运动疗法（exercise therapy，ET）ET 的实施有以下两种方式：⑴在医院医护人员的指导、监护下，用心脏康复专业运动器材进行康复运动，此方法对患者疗效显著，但大部分患者出院后，因缺乏专业设备以及人员指导，无法继续训练，故此疗法普及率不高；⑵家庭步行康复运动，根据患者6分钟步行试验（6-minute walk test,6MWT）、心力衰竭危险分层及心肺运动试验结果，由专业人员综合制定，以步行为主，辅以家务、散步和园艺等日常活动的康复运动方案。一项对3 447例患者的19 项随机对照试验的荟萃分析和系统综述表明，ET与抑郁症状的显著减轻有关，与年龄、运动干预持续时间或运动环境无关［39］。

4.2.2 认知行为疗法（Cognitive behavior therapy，CBT）通过纠正患者对疾病的错误认知，改变患者对疾病的态度与看法，使患者对疾病的认知、适应性及治疗依从性形成相互促进关系，从而达到改善负面情绪和行为的效果。CBT能有效降低心力衰竭患者的抑郁评分，减轻焦虑和疲劳症状，提高社会功能，降低再住院率［40］。

4.2.3 心理干预心理干预是医护人员通过静坐冥思、团队合作、小组讨论等方式对患者进行鼓励，让患者对自己的病情充分掌握并帮助患者树立战胜疾病的信心。梁艺等［41］研究发现，经过为期4 周的心理干预，能有效改善冠心病慢性心力衰竭患者焦虑、抑郁状态及心功能情况，提高其生活质量。

4.2.4 正念减压疗法起源于东方的冥修思想，广泛应用于癌症、精神疾病患者的心理治疗。旨在辅助常规治疗的心理疗法，指导患者用公开无偏见的方式关注当前的时刻，专注于当下的呼吸，放松身心，培育正念，通过正念冥思减轻与身体、心理和精神失常有关的痛苦［42］。近年研究发现，正念减压疗法对心力衰竭并焦虑患者具有良好的临床应用价值，可降低心力衰竭患者的焦虑、抑郁水平，提高其生活质量［43］。

4.2.5 重复经颅磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）rTMS 是一种无创、安全、不良反应小的神经电生理技术，受到了精神心理治疗领域的广泛推崇［44］。其作用原理为：rTMS通过改变脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）的含量和特定脑区连接的强弱调控神经可塑性，发挥抗抑郁作用［45］。在双心治疗方面，研究发现，对心血管疾病伴发抑郁采取盐酸舍曲林联合rTMS联合治疗方案，能明显缩短抗抑郁药物起效时间，增强抗抑郁效果，且耐受性良好［46］。

4.2.6 中医传统运动功法包括太极拳、五禽戏、气功、八段锦、易筋经等。在常规基础上辅以太极拳，可以进一步改善慢性心力衰竭患者6MWT、LVEF、BNP 水平，缓解患者焦虑、抑郁症状，提高生活质量［47］。有学者认为，运动功法作为一种强度适中的有氧运动，不仅不会对人体呼吸、循环造成过大的负荷［48］，而且可以调节体内激素水平，使内源性阿片肽、儿茶酚胺增多，增加人体欣快感从而缓解患者焦虑、抑郁症状［49］。中医认为，经络遍布全身，运动功法通过调节气血运行，疏通经络，起到疏导抑郁气机作用［48］。郑亮等研究证实，六字诀气功功法可提高患者6MWT，改善患者心脏耐力［50］。中医传统运动功法对“双心”患者的心理、心脏疾病都有积极作用，且无明显不良反应，值得作为辅助康复治疗在临床推广应用。

5 小 结

慢性心力衰竭是临床常见的一种综合征，通过神经、体液、免疫、基因及社会心理机制作用，容易导致焦虑、抑郁的发生，对患者的情感职能、精神健康、社会职能产生消极影响。而焦虑、抑郁患者交感神经兴奋性升高、体内激素水平升高等进一步增加心肌负荷，加重心肌耗氧，对心脏、血压产生不良影响，不仅如此，焦虑、抑郁患者治疗依从性差又会使心力衰竭症状不能得到很好的控制。心力衰竭会使患者产生焦虑、抑郁，而焦虑、抑郁又容易使得患者的治疗效果、生活质量下降，形成恶性循环。

近年来，随着双心医学的提出，临床工作中对心力衰竭患者合并的焦虑、抑郁重视度越来越高。医务工作者逐渐认识到，在治疗心力衰竭的同时兼顾患者精神心理健康，用双心医学的思维和方式对患者进行管理及治疗，能显著提高心力衰竭患者的预后及生活质量。但目前对“双心”的治疗仍面临巨大挑战，如许多患者不愿意承认自己有精神障碍，抗焦虑、抑郁药物的起效慢、不良反应明显，患者治疗依从性差，非药物疗法普及率低等。随着国家不断加大对双心医学建设的投入，加强对心内科医生的精神心理相关培训，增加对精神心理健康的宣传教育，笔者相信这些困难和挑战都会迎刃而解，最终让患者实现“双心”健康。