精神分裂症认知功能损害的神经生化机制

史 磊，唐 宏

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院人文社会科学学院，江西 赣州 341000）

精神分裂症是一组病因未明的慢性致残性疾病，以阳性症状、阴性症状和认知功能障碍为特征，我国加权终生患病率约为0.6%［1］，属重性精神障碍性疾病之一。精神分裂症患者在精神症状出现以前，已存在认知功能损害和神经递质的变化，改善认知功能的药物或认知相关训练同样与神经递质有关［2］。因此，本文从多巴胺能系统、乙酰胆碱能系统、5-羟色胺（5-HT）能系统、谷氨酸能和GABA 能系统、去甲肾上腺素能系统等方面加以阐述。

1 相关神经递质系统与认知功能

1.1 多巴胺能系统多巴胺能系统由多巴胺和多巴胺受体组成，根据受体的生化和药理学性质，可分为D1类受体家族（D1R、D5R）和D2类受体家族（D2R、D3R、D4R）。D1/D5R 主要分布在前额叶皮质（Prefrontal cortex，PFC），能够调节工作记忆过程，当认知功能出现损害时，PFC中D1/D5R表达水平降低。ROSELL D R 等［3］发现PFC 中D1R 减少的数量与威斯康星卡片分类测验分数及简明精神病量表的阴性症状评分存在相关，提示PFC 中D1R 数量的减少及PFC 中多巴胺递质更新的降低是精神分裂症执行功能受损的基础。纹状体（尾状核和壳核）和颞下回皮层中D2/D3R 的可用性与精神分裂症患者执行功能存在相关，与服药史无关，提示药物阻断D2/D3R 虽能够改善阳性症状，但可能会对患者的认知功能造成影响［4］。D4R 改善认知功能的机制可分为两方面：一方面，刺激D4R能够引起大脑皮质乙酰胆碱和多巴胺等神经递质外流，进而改善认知功能；另 一方面，D4R 与NRG/ErbB4、Ca2+/钙调 蛋白以 及MAPK 信号通路之间关系密切，这些信号通路通过小清蛋白阳性（PV 阳性）神经元来调节γ 神经网络振荡和认知过程。此外，研究表明，D4R 激动剂可用于改善精神分裂症患者认知障碍［5］。

1.2 乙酰胆碱能系统胆碱能系统由基底前脑、脑桥被盖区神经元、纹状体中间神经元、脑神经核、前庭核团、节前纤维和运动神经元组成，参与调节与认知功能相关的区域，如大脑皮层和海马、纹状体等［6］。胆碱能受体一般分为毒蕈碱受体（mAChR）和烟碱受体（nAChR）。

mAChR 为G蛋白偶联受体，分为5种亚型（M1～M5），M1/M4受体与认知功能有关［7］。研究发现，在未使用抗精神病药物的精神分裂症患者中，PFC 的M1受体水平较低，特别是背外侧PFC 的M1受体水平与语言学习、记忆以及阴性症状的严重程度存在相关，海马的M1受体水平与形象记忆的恶化有关［8］。此外，精神分裂症患者纹状体和海马等区域仅M4受体水平较低，在PFC 背外侧、纹状体和海马等区域M2、M3受体水平无任何变化［7］。

nAChR 由5 个亚基组合而成，属于配体门控离子通道受体。根据亚基组成和排列不同，nAChR 存在多种亚型，影响认知功能主要是异源受体α4β2nAChR 和同源受体α7nAChR，它们也是哺乳动物脑中发现最主要的两个亚型，主要影响注意力、学习以及记忆等方面的认知［9］。α7nAChR 在人体主要分布在大脑皮质和海马等部位，体内激活α7nAChR 能够促进海马中乙酰胆碱、去甲肾上腺素的释放以及促进中脑腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA）谷氨酸的释放。α7nAChR 在突触前和突触后均能够发挥作用，在PFC、纹状体和VTA 等部位，α7nAChR通过突触前受体来调节神经递质释放；而在海马突触后GABA 能中间神经元，α7nAChR 能够调节抑制性神经递质的传递［9-10］。精神分裂症患者吸烟率高达70%～85%，大大高于普通人群（约19%～20%），也显著高于任何其他精神疾病患者。研究表明，香烟中含有的尼古丁能够通过激活α7nAChR 改善精神分裂症患者的认知功能，比如信息处理以及注意力方面，并由此产生了一种称为“自我用药”的假说，该假说认为，精神分裂症患者吸烟率高的原因是为了减轻抗精神病药的厌食效应以及缓解抗精神病药物中未缓解的症状，但精神分裂症、吸烟是独立的两个因素，且精神分裂症患者有一部分在患病前就已经开始吸烟，因此该假说有待进一步证实［10］。目前动物实验发现，α7nAChR配体可以参与精神分裂症相关的行为过程，如啮齿类动物的听觉感觉门控和脉冲前抑制（PPI），以及啮齿动物模型和非人类灵长类动物的多个认知领域，包括注意力、工作记忆、参考记忆、社会认知和执行功能。虽然调节α7nAChR 配体能够改善相关的认知功能，但缺乏大型第三期临床试验的证明［9］。α4β2nAChR 主要分布于VTA 和中脑黑质等部位，其特征是参与药物依赖和维持，与尼古丁的依赖性相关。急性尼古丁暴露和尼古丁戒断能够影响认知功能［11］。对大鼠使用α4β2nAChR激动剂能够降低尼古丁所诱导的颅内自我刺激阈值的升高，使尼古丁戒断所引起的烦躁情绪有所减少。而α4β2nAChR 部分激动剂Ispronicline（TC-1734，AZD3480）研究表明，部分激活α4β2nAChR 对记忆改善有一定帮助［11］。

1.3 5-羟色胺（5-HT）能系统5-HT能系统由5-HT和5-HT 受体（5-HTR）组成。5-HT 作为一种神经递质，活性正常化对认知功能有积极作用。5-HTR 分为5-HTR1A/1B、5-HTR2A/2B/2C、5-HTR3、5-HTR4、5-HTR5、5-HTR6和5-HTR7，除5-HTR3属于配体门控离子通道受体外，其他均为G蛋白偶联受体，影响不同的传导途径，同时，这些受体还受到脑干网状结构中的中缝核团5-HT 能投射系统的支配［12］。除了主要分布于外周神经组织的5-HTR2B外，其余5-HTR 不仅广泛分布于中枢神经系统（Central nervous system，CNS），而且在一些外周器官也有少量表达，但PFC和海马几乎表达所有的5-HTR。5-HT 能系统在不同的部位对认知的影响不同，如PFC中的5-HT能系统与工作记忆、学习、注意力、决策能力等方面有关，海马中的5-HT能系统与记忆过程、空间导航、决策能力和社会关系等方面有关［13］。不同的5-HTR对认知功能的作用也不相同，由于5-HTR 之间存在相互影响，针对单个5-HTR 的靶点治疗可以被其他5-HTR 的改变所抵消，因此针对多个5-HTR 的靶点治疗对认知功能的改善可能会更有优势，如鲁拉西酮能够通过拮抗5-HT7R 影响经苯环利定处理后小鼠（一种精神分裂症认知障碍的动物模型）内侧PFC谷氨酸外流，并通过激活5-HT1AR 影响小鼠大脑皮层ACh和DA外流，进而恢复小鼠的情景记忆［14］。

1.4 谷氨酸能与GABA 能系统大脑神经环路及网络是维持正常神经电活动和实现高级认知功能的基础，主要由提供兴奋性神经冲动的谷氨酸能神经元和拥有抑制功能的γ-氨基丁酸能中间神经元（GABA能中间神经元）组成。

1.4.1 谷氨酸能系统谷氨酸能系统是大脑中主要的兴奋性神经递质系统。谷氨酸是中枢兴奋性神经递质之一，能够结合离子型受体N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑烯丙酸受体（AMPAR）、海人藻酸受体（KAR）和代谢型谷氨酸受体（mGluR），介导脑细胞之间的信号传递，影响神经元网络活动和突触可塑性［15］。而精神分裂症认知功能主要与NMDAR 和mGluR 相关。精神分裂症患者PFC 中NMDAR 与高级处理过程（如执行功能）有关，海马中NMDAR 能够启动学习和记忆的形成过程。NMDAR 还能够间接调节大脑皮质多巴胺的释放，特别是在背外侧PFC 和腹内侧PFC 中，当大脑皮质谷氨酸神经元作用于多巴胺神经元使其兴奋时，回到皮质的多巴胺会更多。而当NMDAR 功能低下时，回到皮质的多巴胺量减少，导致精神分裂症患者出现认知功能损害和阴性症状。mGluR 是G 蛋白偶联蛋白受体，根据序列同源性、激动剂选择性和二级信号级联可细分为3组（组Ⅰ：mGlu1和mGlu5；组Ⅱ：mGlu2和mGlu3；组Ⅲ：mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8）［16］。mGluR 的调节主要通过别构调节剂实现，正向变构剂（Positive allosteric modulator，PAM）能够增强内源性谷氨酸信号，而负向变构剂（Negative allosteric modulators，NAMs）则降低受体对谷氨酸的反应性［17］。组Ⅰ中mGlu5R 的正向变构剂可以增强海马中的长期可塑性［长期增强效应（Long-term potentiationl，LTP）和长期抑制效应（Long-term depression，LTD）］，并在健康啮齿动物中具有促进认知的作用［18］。组Ⅱ中mGluR 正向变构剂可增强NMDA 受体的功能，分别调节PFC 和海马的LTD 和LTP，并能够减少PFC 中谷氨酸能突触的过度活动。组Ⅲ中mGlu7、mGlu8与海马中的谷氨酸能信号和认知功能相关［15］。

1.4.2 GABA 能系统GABA 能系统是大脑中主要的抑制性神经递质系统，通过GABA 和GABA 受体协调复杂的神经环路活动，在中枢神经系统中参与产生振荡节律、信息辨别、认知加工、感觉运动门控功能和焦虑相关行为等过程。谷氨酸脱羧酶（GAD）能将谷氨酸转化为GABA，该酶维持细胞内GABA 水平，并以两种独立的亚型（GAD65 和GAD67）存在。GAD65 主要在轴突终末表达，表明GAD65 在突触神经传递中发挥作用。GAD67 在调节GABA 合成方面具有更广泛的作用，GAD67 下降会使PV 阳性神经元不能正常发挥抑制作用，PV 阳性神经元与锥体细胞交互作用产生的γ 振荡（30～80 Hz）节律也随之发生改变［19］。此外，精神分裂症患者在执行记忆任务时，前额皮层的γ 振荡节律同样出现异常［20］。

GABA 能中间神经元约占大脑皮层神经元总量的20%，在神经环路的功能以及大脑兴奋/抑制（E/I）平衡上发挥重要作用。根据分子标记物的不同，GABA 能中间神经元可分为5 种类型，分别是：（1）表达小清蛋白的PV 阳性神经元；（2）表达生长抑素（Somatostatin，SOM）的神经元；（3）表达神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）但不表达SOM 的神经元；（4）表达血管活性肠肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）的神经元；（5）表达胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）但不表达SOM 和VIP 的神经元，其中与认知功能相关的主要是PV 阳性神经元［21］。在GABA 能中间神经元中，PV 阳性神经元数量最多，约占GABA 能中间神经元总量的40%。根据形态学的不同，PV阳性神经元又分为篮状细胞和吊灯样细胞，两者均为高频率快放电，故又称PV 阳性神经元为快闪中间神经元［22］。大脑皮层GABA主要来源是PV 神经元，它们能够协调复杂神经元活动，GABA能中间神经元在大脑皮层和海马中产生低频（θ 和α）和高频（β 和γ）的节律性振荡是大脑皮层网络正常运动的基本机制，并支持各种高阶信息过程，包括意识、注意力、突触可塑性、感知以及包括学习和记忆在内的认知过程［23］。在精神分裂症患者中，PV阳性神经元节律性、兴奋性的降低可能会限制大脑皮层处理和存储信息的能力，从而导致出现认知、阳性和阴性症状。而精神分裂症患者出现工作记忆缺陷在内的认知障碍原因在于抑制调节受损可能导致了高阶信息处理所需的神经同步性降低［22，24］。

1.5 去甲肾上腺素（NE）能系统去甲肾上腺素能神经元起源于蓝斑，投射到前脑的许多部位，包括皮质、小脑、杏仁核、海马、基底节、丘脑和下丘脑等。酪氨酸和苯丙氨酸分别在酪氨酸羟化酶（TYR-H）、左旋芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）和多巴胺β 羟化酶（DAβ-H）作用下转化为多巴、多巴胺，之后再转化为去甲肾上腺素并储存在突触小泡中［25］。NE 释放到突触间隙后，通过与肾上腺素能受体（AR）结合发挥作用。AR 为G 蛋白偶联受体，分为α 和β 两类。α-AR 又分为α1和α2，每种类型都有三个子类型：α1A、α1B 和α1D；α2A、α2B 和α2C。β-AR 分为β1、β2和β3亚型［26］。α1-AR 和β-AR 激动时能兴奋细胞内磷脂酶C或环磷酸腺苷（cAMP），故促进NE释放，刺激信号传导，而α2-AR 激活时抑制细胞内cAMP，故抑制NE 释放［27］。在谷氨酸能神经元、GABA 能神经元、多巴胺能神经元、5-HT 能神经元、组胺神经元以及食欲素神经元上还存在NE 异源受体。故NE神经元除了受突触前α2A-AR，α2C-AR和β2-AR的自身调节外，还受其他神经递质的调节，如GABA和谷氨酸能系统［28］。

由于AR 对NE 的亲和力不同，故不同的NE 水平有不同的作用，NE 对α2-AR 的亲和力最高［26］，适度水平下的NE 通过激活PFC 突触后α2-AR 来抑制神经元的过度活动，进而维持正常的认知功能，而在应激状态下，高水平的NE 被释放，NE 与α1和β-AR结合促使神经元过度活动，从而引起记忆操作方面的认知损害［29-30］。α2A在脑皮质神经元中高度表达，参与神经元分化、生长及神经营养。树突棘形态的改变可能影响诸如学习和记忆等大脑功能。激活α2A 能够促进内侧PFC 神经元树突棘的成熟，并通过改变树突棘形态影响诸如学习和记忆等认知功能。β-AR 在前额叶介导的工作记忆功能中也起着关键作用，但β1和β2受体在工作记忆中可能在功能上具有相反的作用，这需要进一步的研究［30］。

2 总结与展望

本文从神经生化机制方面阐述了神经递质相关受体对认知功能的影响，目前大多数改善认知功能的药物将不同神经递质受体作为药物的靶点，不仅神经递质系统之间存在相互影响，而且精神分裂症患者的认知功能可能会受到其他因素的影响，如有些研究发现，肠道菌群可以通过神经营养因子来影响大脑发育，而神经营养因子又能够维持、促进5-HT 和DA 能神经元的发育分化与生长再生，因此在通过相关受体改善认知功能的同时减少对其他神经递质系统的不利影响有待进一步研究。