艾曲泊帕联合小剂量泼尼松治疗老年难治复发原发免疫性血小板减少症疗效观察

吴 琼，孙 锋，张 凯，王智怡，张娜娜，程 慧，向 阳，常晓慧

(1. 锦州医科大学中国人民解放军联勤保障部队第967医院研究生培养基地， 辽宁 大连 116021；2. 中国人民解放军联勤保障部队第967医院 中医血液科，辽宁 大连 116021； 3. 重庆市第五人民医院 血液科，重庆 400061； 4. 深圳市龙岗区第三人民医院 消化内科，广东 深圳 518116)

难治性/复发性原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia, ITP)是指患者应用糖皮质激素和(或)脾切除术治疗无效，或需大量糖皮质激素才能维持血小板计数在安全水平，占ITP患者总数的1/4，老年人是其主要发病人群[1-2]。其临床表现变化不一, 无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生，出血风险随年龄增长而增加[3]，有文献报道60岁以上老年ITP患者脑出血的风险是青年人(<40岁)的40倍，所以对老年难治性/复发性ITP患者的治疗应更加积极[4-5]。艾曲泊帕是非肽类小分子血小板生成素激动剂，通过选择性作用于血小板生成素受体，进而激活巨核细胞内JAK/STAT和MAPK信号通路，增加骨髓祖细胞增殖分化为巨核细胞，从而使血小板生成增加。中国人民解放军联勤保障部队第967医院自2019年8月以来应用艾曲波帕联合小剂量泼尼松治疗60岁以上老年难治复发ITP23例，与同期应用泼尼松联合免疫抑制治疗的患者比较，疗效确切、容易耐受，现报告如下。

1 资料与方法

1.1病例选择 回顾性分析2019年8月1日至2021年8月31日中国人民解放军联勤保障部队第967医院住院及门诊就诊的60岁以上老年难治复发ITP患者52例，其中男性21例，女性31例，平均年龄(71.8±8.9)岁。纳入标准：经骨髓穿刺及全面检查确诊为ITP[3]，所有患者既往经大剂量糖皮质激素或大剂量丙种球蛋白冲击治疗起效后多次短期内复发，或需较大剂量糖皮质激素维持治疗无法耐受，符合难治复发ITP诊断标准[1]。排除标准：①伴有红细胞、白细胞计数绝对值均明显下降。②合并败血症、肺炎等严重感染性疾病。③严重肝肾功能异常者。④继发性血小板减少症者。疗效评价标准参考成人ITP诊断与治疗中国专家共识(2016年版)：①完全反应：治疗后PLT≥100×109/L且没有出血。②有效：治疗后PLT≥30×109/L并且至少比基础血小板计数增加两倍，且没有出血。③无效：治疗后PLT<30×109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血。结合患者临床表现，有效组包括完全反应和有效，余患者为无效组。本研究经中国人民解放军第九六七医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署治疗知情同意书。

1.2分组 根据治疗方案不同，将所有患者分为艾曲波帕组23例，男性9例，女性14例，年龄(71.7±8.4)岁，入组时血小板计数(13.81±8.42)×109/L；常规治疗组29例，男性13例，女性16例，年龄(72.0±9.4)岁，入组时血小板计数(10.26±4.89)×109/L，两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3治疗方法 艾曲泊帕组：艾曲泊帕从50 mg/d开始服用，若连续2周血小板计数<50×109/L 者，剂量增加25 mg/d，最大剂量75 mg/d，使血小板维持在(50～150)×109/L。若血小板计数>150×109/L持续2 周以上，则依次减少给药剂量或减少给药频率。入组时联合小剂量泼尼松0.5 mg/(kg·d)[6]，根据血小板上升情况逐渐减量，于治疗后4～8周内逐渐减停。常规治疗组：常规剂量泼尼松1 mg/(kg·d) 同时联合二线治疗[达那唑200 mg，2次/d或环孢素3 mg/(kg·d) ]，血小板升至正常或治疗4周无效进行泼尼松撤减。治疗过程中给予保护胃黏膜、补钙、止血等对症治疗。有明显出血倾向或存在活动性出血患者适当给予血小板输注。分别于1、2、4、8、12周进行随访，复查血常规，共随访3个月。

1.4观察指标 观察治疗前及治疗后1、2、4、8、12周血小板计数，结合治疗前及治疗后2周出血评分情况进行疗效判定，分别计算治疗后4、8、12周进行疗效评价(疗效及出血评分标准参考成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)[3])，总有效率包括完全反应与显效。

2 结 果

2.1治疗后血小板计数变化 随着治疗时间延长，艾曲波帕组血小板提升明显，常规治疗组血小板计数亦有提升，但增幅低于艾曲波帕治疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组治疗中，均进行泼尼松撤减，随诊过程中，第8周、12周血常规分别与第4周比较，艾曲波帕组血小板计数未见明显下降。常规治疗组随治疗时间延长，个别患者提升明显，但总体血小板计数提升不明显, 见表1。

表1 两组治疗前后血小板计数比较

2.2治疗前后出血评分变化 与治疗前相比，两组出血积分治疗后均有明显下降(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前后出血积分变化(分)

艾曲波帕组治疗前存在泌尿系出血1例，不同程度消化道出血3例，鼻出血伴贫血1例，齿龈出血伴贫血1例，其他患者以皮肤、黏膜出血为主。经治疗后1周，出血症状明显改善，无脏器出血，仅见9例患者皮肤黏膜出血点。常规治疗组治疗前泌尿系出血2例，消化道出血2例，齿龈出血伴贫血2例，治疗1周后无脏器出血，但14例患者可见皮肤黏膜瘀斑及出血点，较艾曲波帕组更为常见。

2.3疗效分析 分别于第4、8、12周进行总体疗效评估，第4周艾曲波帕组与常规治疗组比较总有效率差异无统计学意义，第8、12周艾曲波帕组总有效率提高，分别与常规组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 不同治疗方案有效率比较[例(%)]

接受艾曲波帕治疗后平均(10.09±4.01) d血小板计数开始回升，治疗第8、12周仍分别有1例显效。在艾曲波帕治疗中，完全反应后先撤减泼尼松用量，23例患者中16例完成撤停泼尼松，平均停药时间为(2.86±1.43)月，撤停泼尼松后患者单独用艾曲波帕，如血小板维持于>150×109/L，先将艾曲波帕剂量减少为25 mg/d, 每2周复查血常规，如血小板始终维持于>150×109/L，减少艾曲泊帕给药频率为3次/周及2次/周，直至停药。23例患者中19例患者接受长期随访，中位随访时间为7.4个月, 其中3例患者停药后再次复发，分析原因2例考虑与合并上呼吸道感染有关，1例无明确诱因，其余患者均控制良好。

3 讨 论

ITP是一种免疫因素介导的出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3，成人的年发病率为5～10/10万，育龄期女性发病率高于同年龄组男性，60岁以上老年人是该病的高发人群[3]。临床表现主要为皮肤黏膜瘀点、瘀斑，严重时可出现消化道、泌尿生殖道出血，甚至出现脑出血危及生命，随年龄增加，重要脏器出血风险明显增大[7]。其发病机制中免疫因素为发病的重要原因，60%～70%的ITP患者具有血小板特异性免疫球蛋白G抗体，其介导了血小板的清除破坏[8]。此外, 细胞免疫异常构成了ITP发病机制的核心, 包括自身反应性T、B细胞的激活、异常抗原呈递及免疫稳态的破坏等。

ITP治疗的主要目的是维持血小板计数的稳定，减少患者出血风险。糖皮质激素等一线治疗对多数患者可产生较好的疗效，但仍有 20% ～ 40% 的患者表现为对激素治疗无反应，因此难治/复发性 ITP 是目前临床医师面临的严峻挑战[1]。尤其老年难治复发ITP，占难治复发ITP主要部分[2]。对于老年人，出血风险大，应用糖皮质激素不良反应重，撤减激素过快会导致出血风险增加，故而本研究采用艾曲波帕联合小剂量激素治疗，在艾曲波帕起效前利用激素的作用减低出血风险，艾曲波帕起效后及时撤减激素以减少不良反应，获得较好疗效。

艾曲波帕是一种口服的小分子非肽类TPO受体激动剂，已于2008年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗慢性免疫性血小板减少症患者的血小板减少症。艾曲波帕通过结合c-Mpl和激活下游的JAK/STAT和MAPK信号通路，以促进巨核细胞生成刺激血小板的生成 ，同时还可以促进骨髓巨核细胞的增殖，恢复Treg和调节性B淋巴细胞活性，减弱对血小板的自身免疫反应，恢复对血小板的免疫耐受[9-12]，目前多个指南中将其列入ITP二线治疗的首选药物。既往文献艾曲泊帕多用于糖皮质激素类药物、免疫球蛋白药物或接受脾切除术后效果不理想的难治性复发ITP患者，近年来亦有艾曲波帕联合大剂量地塞米松治疗初治ITP及再生障碍性贫血的相关研究[13-14]。目前艾曲波帕在ITP中的应用越来越广泛，治疗方案多为单药或联合糖皮质激素、丙种球蛋白，但仍有部分患者不能维持长期疗效[15]。刘雪娜[16]关于促血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin-receptor agonists, TPO-Ras) 的研究表明，单一TPO-RAs 治疗并不能纠正ITP患者细胞因子的改变，需要联合免疫抑制剂才能克服这一缺陷，这表明ITP治疗存在艾曲波帕与免疫抑制剂联合的必要性。

本项研究入组的52例老年患者均符合难治复发ITP诊断标准，且为糖皮质激素治疗有效，但病情再度反复的病例。入组后，23例患者选择了艾曲波帕联合小剂量泼尼松，29例患者继续使用原治疗方案即糖皮质激素联合二线治疗。结合临床实际，对同意应用艾曲波帕治疗的患者，首先泼尼松用量减至小剂量，艾曲波帕起效后逐渐减停泼尼松，此方案可有效避免因泼尼松停药导致的出血倾向加重。本研究从患者疗效看，小剂量泼尼松联合艾曲波帕治疗12周总体有效率、出血评分、血小板计数增殖幅度等指标结果优于常规治疗组。机制上糖皮质激素可停止血小板的破坏，还可直接作用于血管壁减少出血[17]，同时艾曲波帕能够快速有效升高血小板且长期反应率高。国外的一项单用艾曲波帕治疗ITP的临床试验中，302例入组患者治疗2周后，有259例(85.8%)患者能够获得血小板反应(血小板计数≥50×109/L)，并且随访的257例患者中，有133例获得25周或更长时间的持续反应[18]。上述研究均表明艾曲波帕与泼尼松作用机制的不同与互补是提高难治复发ITP疗效的基础。

艾曲波帕与小剂量泼尼松联合应用可以成为老年反复ITP的一种治疗选择，具有起效快，稳定性高，可以迅速改善出血的功效，同时泼尼松撤减过程中血小板波动不明显，长期有效率优于泼尼松联合免疫抑制治疗。综上所述，我们认为艾曲波帕联合小剂量泼尼松能够快速升高血小板且患者反应率高，稳定性高，对于老年难治复发ITP患者是一种可供选择的有效治疗方法。