慢性肾脏病并发脑卒中的机制及管理

王晓娜，周 芸

0 引言

慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)是全球健康问题，全球患病率约为11%～13%[1]，我国患病率为10.8%[2]，并有逐年增加的趋势。脑卒中是发病率、致死率及致残率均较高的神经系统疾病，包括出血性卒中和缺血性卒中。脑卒中是CKD常见并发症，它是位于心肌梗死、各系统出血之后的第三大死亡原因[3]。本文主要针对CKD发生脑卒中的风险及预后、病理生理学机制、危险因素及卒中管理进行综述。

1 CKD发生脑卒中的风险及预后

CKD患者发生脑卒中的风险比正常人高。研究表明，卒中风险随着肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，GFR)下降和蛋白尿增加而增加[4]，GFR下降使脑卒中发生率增加43%[5]，终末期肾病(End-stage renal disease，ESRD)的患者脑卒中发生率是正常人的3倍[6]。研究表明，GFR下降和蛋白尿增加均会使CKD患者发生脑卒中的风险增加，但其是否与传统心血管危险因素相关，仍无确切证据。GFR<60 ml/(min·1.73 m2)与中风风险之间存在一定关系，GFR<40 ml/(min·1.73 m2)者中风风险明显高于GFR为40～60 ml/(min·1.73m2)者[5]。此外，GFR降低程度以及蛋白尿严重程度与卒中严重程度及死亡率相关[7-8]。

CKD合并脑卒中的患者死亡率、复发率均较无CKD患者高，功能障碍也更严重。一项队列研究表明，GFR<15 ml/(min·1.73m2)的患者发生缺血性卒中后死亡风险增加2.5倍，即使在调整并发症和初始美国国立卫生研究院卒中量表(National institute of health stroke scale,NIHSS)评分的影响后也是如此[9]。CKD患者发生脑卒中后复发率比正常人增加73%，神经症状恶化比例增加49%，NIHSS评分至少增加2分[10]。CKD伴有出血性卒中的患者血肿体积增大风险增加[11]，ESRD发生急性缺血性卒中后出血性转化风险也很高[12]。

2 CKD发生脑卒中的病理生理学机制

2.1 缺血性卒中

2.1.1 共同损伤机制 在解剖学和功能上，脑和肾的微血管调节是相似的[13]，都有高血流速度和局部自动调节，动脉硬化伴自身调节受损是脑和肾的共同损伤机制[14]。透明质酸动脉硬化症损害自动调节能力，增加脑肾血管压力，也可导致缺血性事件发生[15]。总之，因为脑肾两个器官的病理生理学的相似性，导致其对传统危险因素以及血管危险因素的共同敏感性，进而导致器官功能受损。

2.1.2 内皮损伤 缺血性卒中最常见的病因之一是动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)，氧化应激、慢性炎症以及尿毒症毒素的积累等因素均可通过损害血管内皮来促进AS形成。

氧化与抗氧化之间氧化还原反应的失衡导致氧化应激。肾脏是产生抗氧化酶的重要来源，肾功能恶化可导致氧化应激增加。研究发现，CKD患者活性氧的产生明显高于正常人，氧化应激指标明显高于对照组，且这些指标与GFR呈负相关[16]。活性氧的蓄积通过促进过氧化，损伤DNA和蛋白质及诱导细胞降解和增殖，可损伤血管舒张功能、诱导内皮细胞凋亡及平滑肌细胞增殖迁移、促进内皮细胞黏附因子及炎性因子的表达等，造成血管壁损伤和斑块的形成、破裂，促进AS的进展[17]。

CKD所有阶段均可见慢性炎症[18]，但病理生理学机制尚未完全阐明，可能是多种因素相互作用，包括外源性因素如透析膜、中心静脉导管等；细胞因素如氧化应激和细胞老化；组织因素如缺氧、液体超负荷和钠超负荷；微生物因素如免疫功能障碍和肠道菌群失调；以及尿毒症毒素累积[19]。白介素-6、C反应蛋白等炎症因子可通过损伤血管内皮，激活黏附因子，使脂质沉积参与AS的发生发展。

尿毒症毒素积累可通过增加氧化应激、炎症反应以及内皮细胞通透性等损伤血管内皮细胞。尿毒症毒素可改变炎症因子、趋化因子以及黏附分子的表达，可促进单核细胞和巨噬细胞向内皮细胞募集，促进炎症反应发生，造成内皮细胞损伤[20-22]。尿毒症毒素可抑制一氧化氮，促进活性氧的产生[23]，可通过增强氧化剂氧化能力，降低抗氧化剂的防御能力促进氧化应激，还可导致内皮细胞结构损伤，增加通透性[24-25]。

2.1.3 血栓形成 CKD中离子失衡、血栓形成微环境的改变，可损伤血管内皮，进而释放异常血栓和抗血栓介质，如组织因子、血栓调节蛋白、内皮蛋白C受体，进而改变血液成分和流变学特性。纤溶酶原激活物抑制剂-1通过抑制细胞外基质转换，刺激巨噬细胞，促进成纤维细胞浸润导致血管纤维化[26]。CKD患者由于血管内皮损伤、血管纤维化以及蛋白丢失、血小板增多和血小板活化增加导致的凝血系统失衡，进而促进缺血性卒中发生[27]。

2.2 出血性卒中 CKD患者可通过损伤血小板黏附性及血小板与内皮细胞之间的相互作用，导致血小板激动剂与抑制剂作用失衡及血小板骨架蛋白受损，使其活化及运动障碍，这些均可增加出血性卒中发生风险。血液透析过程使用大剂量肝素抗凝，可引起血小板和纤维蛋白原结合进而导致血小板减少，也可使机体产生肝素依赖性抗血小板抗体，诱发肝素相关的血小板减少症，同时，营养不良也可引起血小板减少[28]。血管前列腺素I2升高、血管性血友病因子降低、甲状旁腺功能亢进、慢性炎症、一氧化氮的生物利用度降低、贫血和血小板异常导致黏连异常和聚合均可使出血风险增加[27]。

3 CKD发生脑卒中的危险因素

CKD和脑卒中共同的心血管危险因素发挥着重要作用，可通过触发血管损伤和内皮功能障碍来促进脑血管损伤[13]，以及血液透析相关机制，如血流动力学变化、动静脉内瘘的影响、透析相关性淀粉样变以及透析液的影响等均可能是维持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者发生脑卒中的危险因素[29]。

3.1 传统危险因素 CKD患者发生脑卒中的危险因素众多，传统心脑血管疾病危险因素，如高龄、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等在CKD患者中发生率较高，CKD本身也可能加重传统心血管疾病危险因素对血管的损伤。

心房纤颤(Atrial fibrillation，AF)在CKD患者中发病率高。正常人AF的发病率<10%，而在CKD患者为15%～20%[30]。CKD中AF发生率高可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促进心房纤维化，增加心房压力并调节离子通道，促进心房的结构和电生理重构[31]。1份来自丹麦国家注册中心的132 372例非瓣膜性房颤患者的报告发现，CKD患者比肾功能正常者中风风险和颅内出血风险高[32]。

高血压性脑出血临床上较常见，CKD患者高血压患病率及平均血压水平均较正常人高，24 h血压变异性增加[33]，对于尚未接受透析的中期至晚期CKD患者，血压变异性增加，出血性中风发生率也较正常人高[34]。ESRD患者顽固性高血压发生率高，约为80%～90%，可能由于水钠潴留，肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，同时透析引起血流动力学改变以及血容量增加，导致血压波动性升高，最终导致脑出血发生。血压变化也可能对缺血性卒中造成影响，一项对58例血液透析患者的研究发现，其平均动脉压每降低10 mmHg，缺血性卒中风险增加3%，并且平均动脉压低于60 mmHg时更明显[35]。

3.2 矿物质与骨代谢异常 矿物质与骨代谢异常包括高磷血症、高钙血症、成纤维细胞生长因子23(Fibroblast growth factor 23，FGF23)水平升高和甲状旁腺功能亢进。钙磷代谢紊乱可导致CKD患者血管内膜或血管壁中血管钙化。动脉内膜钙化发生在动脉粥样硬化斑块中，可导致血管闭塞。高磷酸盐可通过增加活性氧以及抑制一氧化氮的生成造成内皮损伤。FGF23是骨细胞和成骨细胞对高磷血症、甲状旁腺功能亢进、高钙血症和炎症反应产生的一种激素。在实验模型中，FGF23通过刺激超氧阴离子的合成阻碍内皮中一氧化氮的生成[36]，可导致内皮依赖性血管舒张功能受损以及动脉僵硬度增加[37]。磷酸盐水平升高还可增加脑出血风险[38]。在一般人群中，低钙与出血量有关，低钙容易导致出血[39]。而在一项维持性血液透析的研究中，校正血清钙与MHD患者脑出血致残、死亡、血肿体积、脑出血发病等预后呈正相关[40]。

3.3 透析相关 MHD出血性卒中风险比腹膜透析风险高，缺血性卒中没有明显差异[41]。在开始透析[42]、较长的透析间隔(2 d)期间[43]，当体液和电解质异常达到高峰时，卒中风险更大，出血性卒中尤为明显。这些均提示MHD治疗本身可能会使卒中风险增加，可能与透析治疗所带来的一些特殊因素，如加速的钙化性动脉硬化、尿毒症毒素作用、透析技术、血管通路和为维持体外通路血流量而使用抗凝药等因素相关。

4 CKD患者的卒中管理

4.1 缺血性卒中

4.1.1 静脉溶栓和血管内取栓 组织型纤溶酶原激活物(Tissue plasminogen activator，tPA)是静脉溶栓常用药物。CKD患者内源性循环tPA、血栓形成介质、内皮损伤、血小板功能障碍以及炎症细胞向脑内渗透都可能会增加重组tPA给药后的出血风险[26]。也有研究表明，低eGFR并不会增加出血风险，还可以改善神经系统功能预后[44]。CKD并不是应用tPA的禁忌证[45]。此外，即使在没有出血的情况下，肾功能不全仍然会使溶栓疗效降低[46]。同样，CKD是缺血性卒中患者血管内取栓治疗功能预后较差和死亡率升高的重要预测指标，但不是取栓禁忌证[47]。总之，CKD并不是静脉溶栓和血管内取栓的禁忌证，但仍要认真权衡风险与疗效，个体化治疗。

4.1.2 抗凝治疗 AF患者常规使用华法林以及新型口服抗凝药抗凝治疗。华法林需经肾脏排泄，CKD患者容易发生华法林蓄积，可加速血管钙化，以及CKD本身凝血和出血风险高，所以华法林在AF合并CKD患者中的应用并不广泛。研究发现，对于CKD 3期患者，可以与非瓣膜性AF常规口服抗凝药一样，新型口服抗凝药比华法林更安全、功效更好，建议使用新型口服抗凝药[48]。MHD患者使用华法林可降低缺血性卒中风险，但出血风险也在增加[49]。考虑到出血风险可能超过卒中风险，以及可能会增加血管钙化的风险，是否行抗凝治疗具有争议性[50]，不建议将华法林作为ESRD患者AF常规治疗[51]。新型口服抗凝药在预防中风、栓塞和出血风险等方面比维生素K拮抗剂好[52]，但由于MHD患者被排除在大型临床试验之外，其抗凝与出血风险仍无法权衡，应根据个人情况决定是否使用口服抗凝剂[53]。

4.1.3 抗血小板治疗 美国心脏协会/美国中风协会指南允许在GFR>30 ml/(min·1.73 m2)情况下使用阿司匹林进行一级预防[54]。也有研究考虑到抗血小板药物对CKD血栓形成和出血有影响，并不建议使用抗血小板药进行卒中一级预防[55]。有研究发现，阿司匹林无明显减少晚期CKD患者脑卒中风险的作用[56]，且临床试验往往将重度CKD排除在外，抗血小板药物益处和出血风险无法权衡。目前，抗血小板药物在一级预防和二级预防中的作用证据尚不足。

4.1.4 降脂治疗 SHARP(心脏和肾脏保护研究)表明，他汀类药物治疗可降低血脂，有效降低CKD 3-4期患者的中风风险[57]，他汀类药物可降低急性期患者的3个月死亡率以及复发风险[58]。此外，他汀类药物可通过降低低密度脂蛋白胆固醇预防缺血性卒中的发生[59]。

4.1.5 颈动脉狭窄治疗 颈动脉内膜切除术(Carotid endarterectomy，CEA)、颈动脉血管成形术和支架植入术(Carotid angioplasty and stenting，CAS)是对颈动脉狭窄患者进行卒中预防的方式。北美血管外科学会指南指出，在无症状的心、肾功能不全患者中，药物治疗可能比CAS/CEA更好，而中重度颈动脉狭窄的高危患者可考虑CEA或CAS[60]。也有研究表明，CKD的严重程度增加了围手术期死亡和晚期死亡的风险[61]。目前尚无明确证据表明手术获益与预后的关系。

4.2 出血性卒中

4.2.1 血压管理 顽固性高血压是CKD出血性卒中的主要原因[62]。降低血压对于一级和二级卒中预防均有意义[63]。但收缩压在CKD预防卒中的目标仍有争议。CKD患者持续降低血压对心血管有利[64]。与135～140 mmHg/80～90 mmHg血压治疗水平相比，≤135/80 mmHg的血压可降低轻度至中度CKD高血压患者首次卒中的风险[65]。然而，从保护肾脏或损害肾脏的角度来看，降低血压的影响仍然存在争议[66]。

4.2.2 血液透析 有关MHD患者脑血管疾病发作后急性期肾脏替代疗法研究较少。在一项问卷调查中，80%的机构在脑血管疾病急性期选择间歇性肾脏替代疗法，且避免当天进行肾脏替代治疗[67]。枸橼酸钠可减少出血风险、延长血液透析过滤器使用寿命、增加生物相容性和协同抗炎抗氧化，适用于存在活动性出血性疾病或明显出血倾向患者[68]，可用于出血性卒中后血液透析抗凝。

5 结论

脑卒中是CKD患者主要死亡原因之一，然而，与心脏病相比，脑卒中的研究较少。脑卒中与CKD联系紧密，肾功能不全使脑卒中风险升高，同时又限制其治疗。目前，CKD发生脑卒中的危险因素及相关机制尚不明确，且在脑卒中的预防和治疗方面也有很大阻碍。因此，深入研究脑-肾相互作用，对减少CKD患者的脑血管并发症很重要。