PD-1抑制剂致1型糖尿病1例及相关病例文献分析

陆 璐，冯英楠，周 涵，曾 艳*

0 引言

近年来，免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs) 在治疗实体肿瘤中成绩赫然。其中程序性死亡分子1(Programmed death 1，PD-1)抑制剂也以显著的疗效被临床认可并使用。PD-1抑制剂是人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1/PD-L1通路，增强宿主T细胞的抗肿瘤作用[1]。作为一种免疫检查点抑制剂，PD-1抑制剂在使用过程中产生的免疫相关不良事件(Immune-related adverse event，irAEs)也越来越受到人们的重视，其中4%～30%患者的内分泌系统会受到影响[2]。PD-1抑制剂介导的自身免疫性糖尿病虽然罕见(<1%)，但其与危及生命的糖尿病酮症酸中毒(Diabetic ketoacidosis，DKA)密切相关[3]。

特瑞普利单抗(Toripalimab，JS001，商品名为拓益)是我国自主研发的一种具有免疫检查点抑制活性的PD-1抑制剂。目前，该药除了用于治疗转移性黑色素瘤外，在胃癌的治疗中也表现出良好的疗效，但其免疫相关不良事件国内外报道甚少。本文介绍1例胃恶性肿瘤患者在应用特瑞普利单抗后出现1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒的临床表现及诊疗经过，并通过检索文献对类似病例进行总结分析，以提高临床对PD-1抑制剂相关糖尿病的认识。

1 资料与方法

对我院收治的1例PD-1抑制剂致1型糖尿病及酮症酸中毒病例进行报道，并以“PD-1抑制剂(PD-1 inhibitor )”“抗PD-1抗体(anti-PD-1)”“1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus)”“糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis)”为检索词检索PubMed、ScienceDirect、万方、中国知网和维普数据库(截止2020年12月18日)，排除诊断不明确、临床资料不完整及重复的文献报道。共收集了26篇病例报告，加上本例报告共纳入分析的患者为31例。根据患者的性别、年龄、原发病、用药情况、既往史、药物不良反应(Adverse drug reaction，ADR)发生时间、ADR发病情况(初发症状、实验室检查结果)、后续治疗及并发症进行统计分析。

2 结果

2.1 病例资料 患者，男，55岁，主因“血糖升高6 d”于2020年10月16日入院。该患者既往无糖尿病病史及家族史，曾在外院诊断为胃恶性肿瘤(具体诊断时间不详)。2019年12月31日,患者开始使用奥沙利铂、卡培他滨和特瑞普利单抗(奥沙利铂220 mg,d1；卡培他滨早1.5g，晚2.0 g，d1～d14；特瑞普利单抗240 mg，q21d)进行化疗，3周为1个疗程。四期化疗后于2020年6月2日全麻下行全胃切除伴食管-空肠吻合术。6月9日查空腹血糖为5.35 mmol/L。2020年7月21日,患者开始进行术后第1次化疗，化疗方案同手术前。2个疗程后，患者诉全身乏力、无法进食，当时考虑该症状可能因术后体重下降明显而化疗药物未根据体重变化减量所导致，故9月1日停用其他化疗药物，仅静脉滴注特瑞普利单抗240 mg 1次。9月9日患者在外院查空腹血糖12.3 mmol/L。10月10日患者出现乏力、恶心、呕吐，伴口渴及呼吸急促就诊于我院急诊，查空腹血糖18.6 mmol/L，尿常规显示尿酮体4+，尿葡萄糖4+，血气分析显示pH 7.012，动脉血二氧化碳分压11.6 mmHg，动脉氧分压130 mmHg，实际碳酸氢根2.8 mmol/L，二氧化碳总量6.1 mmol/L，碱剩余-29.4 mmol/L。通过实验室检查结果，考虑为酮症酸中毒，后经补液及胰岛素治疗症状好转，复查尿常规尿酮体1+，随即出院。出院后给予精蛋白锌胰岛素注射液(优泌林N)早上20 IU，下午15 IU治疗，未加其他口服降糖药。10月14日患者再次出现上述症状后收入我院急诊，测空腹血糖18.0 mmol/L，尿常规显示尿酮体4+，予补液降糖等治疗后患者症状好转。10月17日患者血糖5.38 mmol/L，尿酮体1+，继续给予精蛋白锌胰岛素注射液早上18 IU，下午13 IU降糖治疗；糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)为7.6%，C-肽0.09 ng/ml(1.1～4.4 ng/ml)，怀疑药物致胰岛功能减退。此时患者出现低钾血症(血钾：2.51 mmol/L)，给予静脉补钾治疗。患者无甲状腺相关症状，入院后甲状腺相关激素检查无异常。患者在院期间查空腹血糖一直呈波动状态(4.5～15.9 mmol/L)，因此一直不断调整胰岛素剂量。10月19日患者空腹及三餐后血糖控制欠佳，调整胰岛素为门冬胰岛素早上12 IU，中午8 IU，下午8 IU，睡前精蛋白锌胰岛素N 8 IU。10月29日检测C-肽0.01 ng/ml，最后将胰岛素调整为门冬胰岛素早上21 IU，中午16 IU，下午9 IU，睡前皮下注射精蛋白锌胰岛素11 IU。之后患者血糖控制平稳，一般情况良好，于2020年11月3日出院。2020年12月11日对患者进行电话随访,了解到患者原发肿瘤化疗效果较好，院外专家建议可暂停使用化疗药，至此该患者未再使用特瑞普利单抗治疗。

表1 31例PD-1抑制剂致1型糖尿病患者的临床资料

目前患者精神状态良好，体重与入院时没有太大变化，院外仍需每日胰岛素治疗，方案同前。在严格控制饮食、体重的前提下血糖较平稳，目前空腹血糖控制在5～6 mmol/L之间，餐后血糖控制在6～7 mmol/L。

2.2 病例及文献结果汇总分析 共检索到国内外相关病例报告33篇，排除诊断不明、资料不全及重复的报道，最后收集了26篇文献，加上本例报道共纳入31例患者，其临床资料见表1。31例患者中男21例(占67.7%)，女10例(占32.3%)；年龄12～80岁，中位年龄61岁；原发肿瘤非小细胞肺癌11例，黑色素瘤6例，转移性黑色素瘤3例，肺鳞癌2例，转移性肾细胞癌2例，肝癌、骨肉瘤、霍奇金淋巴瘤、食管鳞癌、胃癌、小细胞肺癌、心源性血管肉瘤各1例；使用的PD-1抑制剂包括纳武单抗单药应用13例、联合伊匹木单抗4例、联合卡铂及培美曲塞1例，帕博利珠单抗单药应用9例，信迪利单抗单药应用1例，特瑞普利单抗联合奥沙利铂及卡培他滨1例，文献未提及具体治疗药品2例；PD-1相关糖尿病及酮症酸中毒发病时间为用药后5 d～60周不等，中位时间为用药后9周(2周，60周)；29例患者有既往病史，其中26例(89.7%)患者无糖尿病史，3例(10.3%)既往有2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)病史；31例患者中除5例以高血糖为初发症状外，其余26例(83.9%)发病时均出现糖尿病酮症酸中毒症状；发病时空腹血糖17.4～77.8 mmol/L，平均值为39.6 mmol/L；HbA1c为6.1%～17.3%，平均值为8.0%；26例检测C肽的患者C肽水平均低于正常或无法测出。31例患者中，28例检测了谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)，阳性率为35.7%；13例检测胰岛细胞抗体(ICA)，阳性率为15.4%；16例检测胰岛素瘤抗原2抗体(IA2)，阳性率为25%；11例检测胰岛素抗体(IAA)，阳性率为27.3%；9例检测锌转运体8抗体(ZnT8)，阳性率为11.1%。13例(52%)患者在病情控制后继续接受了PD-1抑制剂治疗，12例(48%)患者终止了PD-1抑制剂治疗，6例在文献中未做描述。6例(19.4%)患者在接受PD-1抑制剂治疗后，也出现了其他内分泌免疫相关疾病，甲状腺功能减低2例，甲状腺炎、甲状腺功能紊乱、甲状旁腺功能亢进和免疫诱导胰腺损伤各1例。

3 讨论

3.1 PD-1抑制剂相关糖尿病临床特征 PD-1抑制剂相关1型糖尿病常以多饮、多尿、乏力、体重下降、急性血糖升高甚至DKA等高危症状为初期表现。有报道,80%患者以DKA为首发症状，若不及时处理可能危及生命[30-31]。本研究中26例患者发病时均出现了DKA，发病率与之前报道基本一致。与典型的1型糖尿病不同，PD-1抑制剂相关糖尿病患者多为老年人，本组病例中位年龄为61岁，并且约90%的患者无糖尿病病史。患者会出现血糖短期内急剧升高，本组发病中位时间为9周。Filette等[7]纳入的90例免疫检查点抑制剂相关糖尿病患者中发生糖尿病的中位时间为13周左右，而PD-1与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic t-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)联合治疗似乎发病更早。本组患者HbA1c平均水平8.0%，有研究显示，HbA1c水平与PD-1抑制剂相关糖尿病发病时间无相关性，这可能与PD-1抑制剂相关糖尿病发病速度较快有关，导致HbA1c水平未能及时反映出血糖的急剧升高[32]。本组26例做C肽实验的患者C肽水平均低于正常或无法测出。有研究显示，这种现象说明了PD-1抑制剂相关糖尿病胰岛B细胞迅速破坏导致胰岛素分泌水平较低，不能及时对升高的血糖做出反应[33]。

近年来，在东亚人群中使用PD-1抑制剂治疗后出现暴发性T1DM(Fulminant type 1 diabetes，FT1D)的报道越来越多。FT1D 是自身免疫性1型糖尿病的一种亚型，特点是突发性酮症酸中毒，表现为高血糖，但HbA1c较低，C肽水平低或无法测出。根据2019年日本FT1D 诊断标准[34]，本组有22例(70.96%)患者均属于FT1D。本组数据显示，19.35%(6/31)患者会出现甲状腺功能异常等其他内分泌免疫相关疾病，de Filette等[7]发现，24%(21/91)免疫检查点抑制剂相关糖尿病的患者同时也存在相关的甲状腺功能不全(甲状腺炎、原发性甲状腺功能减退或亢进)，此数据略高于本文统计结果，因此，对于PD-1抑制剂相关糖尿病患者的甲状腺功能的监测也有助于提高临床对该免疫相关不良事件的判断。

PD-1抑制剂相关糖尿病与1型糖尿病自身抗体也有一定的关系。本文显示，进行胰岛素自身抗体检测的患者阳性率最高的为GAD抗体(35.7%)。Byun等[35]在文献中提到这些抗体中GAD抗体阳性最常见，约50%患者会出现阳性，该结果高于本文统计结果。他提到在使用PD-1抑制剂后，抗体阳性患者较阴性患者更可能发生自身免疫性糖尿病，但与DKA的发生及严重程度无关。另一些研究显示，具有抗B细胞自身抗体GAD、IAA、IA2和ICA的患者在PD-1抑制剂短期治疗后就有可能出现DKA[36]。目前，胰岛自身抗体是否参与了免疫相关性糖尿病的发病或发展还有待进一步研究。

3.2 PD-1抑制剂相关糖尿病的发病机制 PD-1抑制剂相关糖尿病可能是一种新型的自身免疫性疾病。对于1型糖尿病，T淋巴细胞持续活化是导致胰岛B细胞破坏的一个重要环节。PD-1抑制剂可能会激活自身反应性T细胞，导致CD4+T细胞因子分泌和溶细胞性CD8+T细胞组织浸润，从而引起胰岛细胞的自身免疫反应[37]。另外，由于PD-1抑制剂阻断胰腺B细胞上的PD-L1与自身反应性T细胞上的PD-1受体结合，对自身反应性T细胞产生去抑制作用，从而使其存活并摧毁胰岛B细胞[38]。有研究显示，PD-1抑制剂相关糖尿病也可能会引起体内C反应蛋白和其他细胞因子增加从而对胰腺造成损害，但具体机制不明[39]。有报道，对于人白细胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)基因型为HLA-DQ2和HLA-DQ8的患者更容易出现1型糖尿病，而HLA-DR4基因型则在PD-1相关糖尿病患者中更多见[3]。虽然已有上述研究，但PD-1抑制剂诱导的自身免疫性糖尿病的发病机制仍不明确，尚待进一步探索。

3.3 PD-1抑制剂相关糖尿病的处理原则及治疗 对于PD-1抑制剂诱导的高血糖患者，需要通过检测C肽水平、胰岛素相关抗体来鉴别1型和2型糖尿病，一旦确诊，就应该开始胰岛素治疗。典型的胰岛素方案包括基础胰岛素(地特胰岛素、德谷胰岛素、甘精胰岛素)加上餐时胰岛素(普通胰岛素、赖脯胰岛素、天冬胰岛素、谷赖胰岛素)，也可以在内分泌医生的指导下启动胰岛素泵[40]。同时，需要评估是否存在DKA并根据免疫相关性糖尿病的毒性分级(Common terminology criteria for adverse events，CTCAE)[41]来进一步处理。CTCAE 1级时毒性表现为空腹血糖<8.9 mmol/L，这时可以继续PD-1抑制剂治疗并进行患者教育；CTCAE 2级时,毒性表现为空腹血糖为8.9～13.9 mmol/L，可根据指南进行处理[42]；如果CTCAE 3级以上(空腹血糖>13.9 mmol/L)，没有出现DKA，应停止免疫抑制剂治疗(3 d以上)，并持续胰岛素治疗直到空腹血糖恢复至1级，如果存在DKA，应停止免疫治疗，并住院管理，包括持续胰岛素输注、静脉输液和实验室监测，特别注意电解质和pH值异常以及阴离子间隙，待DKA得到纠正且血糖平稳后可恢复免疫治疗。本组病例中52%的患者在病情稳定后继续接受了PD-1抑制剂。虽然肾上腺皮质类固醇类药物在治疗其他免疫抑制剂诱导的自身免疫性疾病方面疗效显著，但Aleksova等[14]尝试在免疫治疗后使用大剂量皮质类固醇逆转自身免疫性糖尿病，结果以失败告终，所以不建议大剂量激素冲击治疗。因此，鉴于糖皮质激素的高血糖作用以及缺乏改善PD-1抑制剂相关性糖尿病的数据支持，故临床不适宜应用。

3.4 临床建议 随着PD-1抑制剂使用越来越多，免疫抑制剂相关的不良反应更应该得到医护人员的关注。每次给药前进行血糖常规检测，密切关注是否出现高血糖的临床症状和体征，有助于早期诊断血糖异常尤其是DKA。另外，C-肽试验可以用来检测胰岛功能是否有损害，在未来的决策中具有潜在的价值。约50%的患者可检测到胰腺自身抗体的存在，抗体阳性患者更易发展为PD-1抑制剂相关糖尿病，但检测抗体不是诊断和治疗的绝对要求。此外，大多数患者以暴发性高血糖和DKA为首发症状，情况凶险，因此，加强患者对该不良反应的认识至关重要。Clotman等[43]提出对于有自身免疫病史的患者(如桥本甲状腺炎、Graves病、恶性贫血等)，在使用PD-1抑制剂治疗过程中建议提供血糖仪，从而方便检测血糖情况。

4 总结

国内针对PD-1抑制剂相关糖尿病的报道较少，对于特瑞普利单抗致酮症酸中毒本文为首例报道，虽然PD-1抑制剂相关1型糖尿病发生率不高，但出现相关的严重症状对于患者生活质量的影响不容忽视。本文总结了PD-1抑制剂相关1型糖尿病临床特征及流行病学特点，希望能引起临床足够的重视，及时诊治这种自身免疫性糖尿病。未来，PD-1抑制剂相关糖尿病机制的进一步探究及更多相关的预测标志物的发现，将有助于临床准确判断该不良反应，提高患者的生活质量及远期预后。