帕博利珠单抗致重症肌无力文献分析及思考

王育苗，李 玥，赵 静

0 引言

近年来，免疫疗法在肿瘤治疗中取得了突破性进展，成为抗癌的重要手段之一。程序性细胞死亡蛋白-1(Programmed cell death protein 1，PD-1)抑制剂帕博利珠单抗是适应证非常广泛的免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor，ICI)[1]。2018年7月25日，国家食品药品监督管理局(CFDA)正式批准帕博利珠单抗在中国的上市申请，用于黑色素瘤的一线治疗，随后又陆续批准肺癌、食管癌相关适应证，为中国癌症患者带来了曙光。然而，帕博利珠单抗可引起免疫相关的不良反应(Immune-related adverse events，irAEs)，其中重症肌无力(Myasthenia gravis，MG)是其罕见但严重的神经系统irAEs[2]。由于该药上市时间较短，尤其是国内安全性数据相对缺乏，所以，对其不良反应的监测及分析尤为重要。本研究检索国内外数据库中帕博利珠单抗致MG的相关个案报道，分析帕博利珠单抗致MG的规律及特点，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索CNKI、万方、VIP、PubMed、Medline、Elsevier和 Springer等数据库，中文数据库检索词为“帕博利珠单抗”、“重症肌无力”、“不良反应”、“致”，英文数据库检索词为“pembrolizumab”、“adverse reaction”、“myasthenia gravis”、“induced”或“related”等。检索时间为2014年9月至2021年1月、国内外公开发表的关于帕博利珠单抗致MG的个案报道。文献纳入标准：①明确不良反应为帕博利珠单抗所致MG相关文献；②性别、年龄、诊断疾病、MG 病史、MG 发生时间、临床表现、治疗和预后等信息相对完整。排除标准：①非不良反应(ADRs)个案病例的临床研究、临床疗效观察、综述；②ADRs表述不清晰的病例、重复病例、无法判断药品不良反应因果关系的病例。

1.2 方法 采用回顾性分析的方法，对纳入文献的信息，包括患者性别、年龄、MG 发生时间、临床表现及预后等进行统计分析。

2 结果

2.1 患者基本情况 共纳入文献16篇[3-18]，涉及17个案例。其中男11例(64.7%)、女6例(35.3%)，男女比例为1.6∶1。发生不良反应的年龄为34～83岁，平均年龄(67.6±12.0)岁，60岁以上发生不良反应的患者14例(82.4%)，具体分布见表1。病例诊断为肺癌4例(23.5%)，胸腺癌3例(17.6%)，黑色素瘤2例(11.8%)，膀胱癌2例(11.8%)，肾盂输尿管癌、结肠癌、间皮瘤各1例(5.9%)；既往有MG病史2例(11.8%)，新发MG 15例(88.2%)。具体情况见表2。

表1 患者性别与年龄分布情况

2.2 MG发生时间与临床表现 6例(35.3%)在应用帕博利珠单抗后的2～4周内发生MG，9例(52.9%)在用药后4～8周内发生，在2周内、8周后各发生1例(5.9%)。具体情况见表2。17例个案报道均描述了帕博利珠单抗致 MG 的临床表现，其中11例出现眼睑下垂(64.7%)，7例出现视力模糊或复视(41.2%)，7例出现颈部或四肢无力(41.2%)，5例出现吞咽困难(29.4%)。6例出现呼吸困难(35.3%)，为美国重症肌无力基金会(Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA)分级为5级的严重肌力减退，进行了气管插管或无创正压机械通气。4例伴有心脏症状(23.5%)，表现为肌钙蛋白升高，心电图、超声心电图的异常等，其中1例因心脏骤停而死亡。具体情况见表 2。

2.3 相关检查 在17例患者中，14例(82.4%)进行了抗乙酰胆碱受体抗体 (Anti-acetylcholine receptor antibody，ARAB)检测，其中9例ARAB检测值为0.77～13.9 nmol/L，均超过正常值(0.2 nmol/L)，5例未检测出ARAB。12例(70.6%)进行了肌酸激酶(Creatine kinase，CK)检测，检测结果为1 817～7 765 U/L，均超过正常值(24～195 U/L)。具体情况见表 2。

2.4 治疗和转归 17例患者出现MG后，全部给予糖皮质激素治疗，9例(52.9%)给予血浆置换 (Plasma exchange，PE)，9例(52.9%)给予静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIg)，7例(41.2%)给予吡啶斯的明，3例(17.6%)给予有创正压通气(Invasive positive pressure ventilation，IPPV)，3例(17.6%)给予无创正压通气(Non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV)，2例(11.8%)给予免疫抑制剂，1 例(5.9%)接受其他相关治疗。10例(61.1%)给予相应治疗后好转，其中4例未提及治疗后出现缓解的时间，另6例MG均于30周内好转；2 例(11.8%)分别于第14周、第16 周痊愈；另外5例(29.4%)患者死亡，4例在3周内，1例未提及具体时间。具体见表2。

2.5 药物再暴露 17例MG个案报道中，2 例(11.8%)经治疗后好转，继续使用帕博利珠单抗抗肿瘤治疗，同时服用皮质类固醇类药物缓解MG的症状，其余患者均未再次使用。具体情况见表 2。

3 讨论

随着帕博利珠单抗新适应证的获批，其适用人群将不断扩大。由于在中国上市时间较短，关于其引起 MG的公开发表的个案病例报道有 17例，国内仅1例报道，可供借鉴的案例较少，因此，不良反应的监测和分析尤为重要。

表2 不良反应个案报道统计表

3.1 不良反应发生率 由于缺乏前瞻性队列研究，目前尚无法评估帕博利珠单抗致MG的真实发生率。一项包含59项临床研究的回顾性分析发现，PD-1抑制剂致神经系统irAEs的发生率为6.1%[19]，约0.2%～0.4%发生严重(3～4级)的神经系统irAEs[20]。PD-1抑制剂致MG的发生率约为0.12%～0.2%[21]。在FDA公共数据开放项目(Open-FDA)中检索帕博利珠单抗上市后的不良反应报告，截至2020年11月17日，帕博利珠单抗不良反应相关报告24 163份，其中MG 150份，发生率为0.62%。尽管神经系统irAEs的发生率低于其他系统，但是不排除因误诊或忽视而漏报，影响了真实的发生率。本研究中，帕博利珠单抗治疗后MG急性发病并迅速进展，4例(23.8%)患者3周内死亡，因此，不能因为发病率低而忽视其重要性。

3.2 不同性别、年龄、基础疾病患者MG发生情况 在17例帕博利珠单抗致MG患者中，男性(64.7%)多于女性(35.3%)，可能与免疫性别差异有关，基于不同性别的基因、激素水平、微生物组成等复杂原因，对帕博利珠单抗产生了不同的调节作用。Meta分析显示，对于不同性别，ICI的疗效存在差异，男性比女性获益更大[22]。性别差异需要进一步研究以优化治疗和预判ADRs。60岁以上发生MG的患者14例，占82.4%，说明ADRs以老年人多见，老年患者由于机体功能衰退，导致药代动力学发生改变，对药物的耐受性更差，提示临床应加强对老年人的监护。17例患者的病例诊断包括膀胱癌、结肠癌等8个病种，为临床实践提供了参考。目前，CFDA仅批准了帕博利珠单抗治疗黑色素瘤、肺癌、食管癌的相关5个适应证，提示临床医师选择时避免超说明书用药。

3.3 MG的发生时间、相关检查与临床表现 17例患者中，帕博利珠单抗致MG出现在治疗的早期阶段(治疗后8周内)，出现了眼部症状、四肢无力等临床表现。ICI-MG的患者常合并心肌炎，有文献报道，30%的患者合并肌炎，25%的患者合并心肌炎[23]。心脏受累使患者病情发展更为迅速，死亡率更高，提示临床早期识别的重要性，重点监测前8周内MG相关症状的发生。17例MG个案报道中，12例(70.6%)患者出现了CK的升高，可能是由兴奋-收缩耦联损伤引起的[17]。检测ARAB的患者中，5例(35.7%)ARAB阴性，研究发现，ICI诱导的MG患者可出现乙酰胆碱受体抗体阳性或阴性[24]。CK值升高、ARAB阴性与自发性MG存在差异，提示临床医师在应用帕博利珠单抗治疗前后，注意监测患者肌肉症状及CK值。

3.4 治疗与预后 17例患者经过胆碱酯酶抑制剂、皮质类固醇、免疫抑制剂、IVIg或PLEX等治疗，大部分好转或痊愈。皮质类固醇一般用于irAEs的治疗[25]，但需要注意类固醇可能会加重MG，甚至诱发MG危象，同时需注意其可引起高血糖、高血压、胃炎、骨质疏松症等ADRs。中、重度MG通常用IVIg或PLEX治疗。临床数据显示，接受IVIg或PLEX作为一线药物治疗ICI所致的MG，患者的预后优于单纯使用类固醇者[2]，早期使用比单独使用类固醇效果更好。2020年MGFA 更新的MG管理共识[26]中推荐使用大剂量类固醇联合PLEX进行早期积极治疗，或IVIg用于治疗严重的MG。17例出现MG的患者中，5例患者死亡，其中3例死于MG危象引起的呼吸衰竭，由于MG危象以呼吸系统发生率高，提示临床使用时,应密切监测呼吸及延髓功能。

3.5 药物再暴露 17例患者中，2 例患者MG症状缓解后，在皮质类固醇类药物维持治疗期间，再次使用帕博利珠单抗，未再出现不良反应。但是由于数据较少，无法得出确切的结论。帕博利珠单抗的再次启用，需要综合评估肿瘤的治疗情况、身体状态、ADRs等情况，临床数据表明，所有重新激发或继续使用ICI的患者都继续接受了免疫抑制治疗。

4 思考与展望

帕博利珠单抗致MG是一种严重且危及生命的不良反应，临床表现多样化且病情迅速恶化。本研究虽只是进行了个案文献的汇总，样本量小，文献检索过程中的选择偏差不可避免地导致了解释结论时的偏差，统计分析意义较为局限，但通过总结分析帕博利珠单抗致MG的发生规律和特点，亦可为临床合理用药提供依据。为了加强用药安全性，临床医师和药师需注意：(1)充分评估患者的利益与风险，意识到这种并发症存在的可能性，提高警惕；(2)需要多学科(肿瘤科、神经科等)的相互配合以及多模式的积极治疗；(3)早期监测和识别，开始使用帕博利珠单抗8周内，密切监测患者的眼部症状、肌力、呼吸及延髓功能等。