利奈唑胺致黑毛舌合并血小板减少患者的药学监护*

张春霞，董志强，胡雪峰，张燕，张蕾，陈聪聪，张勇

(1.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院药学部，包头 014010；2.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院手足踝外科，包头 014010；3.内蒙古自治区人民医院药物临床试验机构，呼和浩特 010010)

1 病例概况

患者，男，15岁，体质量58 kg。2019年6月3日，因“左膝关节甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染”于北京某医院行左膝关节清创术，术前膝关节穿刺液细菌培养及药敏结果提示：金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林葡萄球菌检测阴性；苯唑西林敏感；诱导型克林霉素耐药阴性；克林霉素敏感)。术后予利奈唑胺600 mg，q12h，静脉滴注，抗感染治疗17 d，2019年6月20日于北京某医院出院，化脓性关节炎总疗程为4～6周，患者目前感染指标均恢复正常，建议于当地医院完成抗感染治疗疗程。2019年6月21日，患者术后18 d，为继续抗感染治疗收入我院骨科。患者自发病以来体质量无明显变化，体力情况良好，大小便正常，睡眠良好，食欲一般，精神状态一般，否认食物、药物过敏史。体检：体温36.7 ℃，脉搏79次·min-1，血压118/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。专科检查：左股四头肌有明显萎缩，左膝关节切口稍红肿，皮温稍高，关节间隙压痛，内外翻应力实验(-)，因疼痛其他体检未查，膝关节屈曲30°，屈伸活动度0°，超此范围疼痛受限，足背动脉搏动好，肢端皮温感觉无明显异常。入院诊断：左膝关节化脓性感染(甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌)。2019年6月21日实验室检查：白细胞(WBC)3.46×109·L-1，中性粒细胞绝对值(NEUT#)1.22×109·L-1，中性粒细胞百分率(NEUT%)35.2%，血小板计数(PLT)78×109·L-1，C-反应蛋白3.3 mg·L-1，降钙素原(PCT)0.08 μg·L-1；红细胞沉降率(ESR)13 mm·h-1。

2 主要治疗经过与药学监护

患者入骨科后给予利奈唑胺(商品名：斯沃，Fresenius Kabi Norge AS，批号：18E05U06)600 mg，q12h，静脉滴注。6月25日实验室检查：WBC 3.14×109·L-1，NEUT#1.05×109·L-1，NEUT% 33.3%，PLT 78×109·L-1，C-反应蛋白4.1 mg·L-1，ESR为13 mm·h-1。2019年6月25日医师电话咨询临床药师，患者连续2次血小板为78×109·L-1，可能因使用利奈唑胺所致，6月23日已将利奈唑胺用法用量调整为600 mg，qd，静脉滴注，患者目前仍需抗感染治疗，应如何调整治疗方案。临床药师会诊查阅患者既往病历，知晓患者2019年5月27日PLT为285×109·L-1，建议停用利奈唑胺，根据原手术医院细菌培养及药敏试验结果，建议给予头孢孟多酯2 g，q8h，静脉滴注，联合克林霉素0.6 g，q12h，静脉滴注。医师采纳临床药师建议，6月27日停用利奈唑胺，并给予头孢孟多酯2 g，q8h，联合克林霉素0.5 g，q12h，静脉滴注。6月30日查PLT为139×109·L-1，恢复正常，其他实验室检查：WBC 4.49×109·L-1，NEUT# 1.69×109·L-1，NEUT% 37.6%，C-反应蛋白1.6 mg·L-1，ESR 9 mm·h-1。7月1日临床药师药学查房，患者诉舌苔表面变黑，询问患者5 d前舌苔稍有变色，因无其他不适，未予重视，近日舌苔颜色加深，并有增厚感。患者舌苔表面中后段呈黑褐色变色，发黑部分表面增厚，口腔黏膜、上颌黏膜、牙齿和牙龈均未见变色，诊断为黑毛舌。患者近日并未食用有色食物及使用医嘱之外药物。嘱患者多饮水，注意口腔卫生，使用软毛牙刷清洁舌苔。7月3日患者舌苔黑褐色较前变浅，医嘱同前。7月7日患者舌苔颜色恢复正常，舌苔无增厚，WBC 4.65×109·L-1，NEUT# 2.07×109·L-1，NEUT% 44.5%，PLT 241×109·L-1，C-反应蛋白1.1 mg·L-1，ESR 6 mm·h-1，PCT 0.04 μg·L-1，抗感染治疗有效。7月11日患者完成抗感染治疗，办理出院。

3 讨论

关节腔内的化脓性炎症称为化脓性关节炎，最常见的病原菌是金黄色葡萄球菌，其次为链球菌，其他还有淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和其他肠杆菌科细菌[5]。该患者明确为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染，治疗药物应选择萘夫西林、苯唑西林或头孢唑林[5]。因骨结构的特殊性导致大部分药物无法穿透，发生感染时既要考虑致病菌的敏感性，还要考虑抗菌药物在骨组织的浓度，应选择能在骨和关节组织中达到有效治疗药物浓度的抗菌药物，如林可霉素、克林霉素、磷霉素、喹诺酮类及万古霉素，而大剂量青霉素类和头孢菌素类也可达到一定浓度[6]。根据患者在外院膝关节穿刺液的培养结果及医院抗菌药物供应情况，临床药师建议选择头孢孟多酯或克林霉素抗感染治疗。患者年龄15岁，根据药品说明书及《临床用药须知2015版》[7]，以上2种药物可按成人剂量给药。

该例患者使用利奈唑胺期间发生血小板减少和黑毛舌不良反应，根据Naranjo评估量表对该例患者发生黑毛舌、血小板减少与怀疑药物利奈唑胺的关联性分别进行分析评价[8]。对发生黑毛舌不良反应关联性评价得分为7分，评价关系为很可能有关，具体分析如下：已有利奈唑胺致黑毛舌的相关报道(+1分)；黑毛舌在连续使用利奈唑胺24 d后发生(+2分)；停用利奈唑胺后，舌苔黑褐色逐渐褪色(+1分)；不存在其他原因能单独引起舌苔变色(+2分)；患者舌苔黑褐色变色表现为该不良反应的客观证据(+1分)。对发生血小板减少不良反应关联性评价得分为7分，评价关系为很可能有关，具体分析如下：已有利奈唑胺致血小板减少相关报道(+1分)；血小板减少在连续使用利奈唑胺19 d后发生(+2分)；停用利奈唑胺后，血小板计数恢复正常(+1分)；不存在其他原因能单独引起血小板减少(+2分)；血小板减少及停药后血小板恢复正常表现为该不良反应的客观证据(+1分)。目前国内外关于利奈唑胺引起黑毛舌的报道较多[9-19]，但发生黑毛舌合并血小板减少的病例笔者未见报道。

黑毛舌是一种后天的、罕见的、良性的、自限性的疾病，患者一般是舌头中后段背侧颜色发黑合并毛发样改变。其病理生理包括2个方面：舌头颜色改变和伸长的丝状乳头[15]。舌头颜色大多数为黑色，棕色、黄色和绿色也有报道[20]。病灶呈现的毛发状是由于丝状乳头中央柱细胞延迟脱皮和表达毛发型角蛋白的次生乳头细胞明显滞留造成的[21]。细长的丝状乳头更有利于细菌、真菌、残渣的附着，残渣来自于烟草、咖啡、茶叶、其他食物和产生显色物质卟啉的口腔菌群，从而使舌苔呈现特殊的颜色[21]。黑毛舌通常无症状，但有些患者会有口臭、舌头发痒或灼烧感。发生黑毛舌的病因尚不清楚，与许多易感因素有关，包括酗酒、吸烟史、咀嚼烟草、口腔卫生不良、肿瘤晚期、营养不良、获得性免疫缺陷综合征、吸食可卡因或其他毒品、使用含有过氧化物的漱口水、三叉神经痛、使用抗胆碱能、抗高血压、抗抑郁类等引起口干的药物，以及使用青霉素和四环素类药物[20]。三叉神经痛患者由于疼痛咀嚼不足，导致舌头与食物、上颚和牙齿的摩擦减少，最终阻碍角质化丝状乳头的正常脱屑，从而导致黑毛舌的发生[22]。另外，抗菌药物的使用可能改变口腔正常菌群，产显色物质卟啉的细菌和酵母菌过度生长使舌头变色[21]。本例患者为一名学生，从不吸烟，没有乙醇滥用史或使用其他药物，住院期间食欲差，发生黑毛舌可能与使用利奈唑胺致使口腔菌群发生改变和咀嚼减少有关。文献报道，从开始使用利奈唑胺到诊断为黑毛舌的中位时间为2周，停用利奈唑胺后，黑毛舌恢复时间中位数为7 d[17]。一旦被诊断为黑毛舌，应停止使用可疑药物，使用柔软的牙刷或刮舌板促进角化过度的舌乳头脱皮[20]，使用3%过氧化氢或碳酸氢钠溶液清洁舌苔来保持良好的口腔卫生，生活方式的改变，包括大量饮水特别重要，增加水果和蔬菜的食用有助于改善这种状况[23]。由于与抗菌药物相关的黑毛舌非常罕见，临床医生可能会将其归因于使用抗菌药物发生的二重感染，但真菌微生物学发现是感染还是定植尚不清楚，因此不建议将抗真菌治疗作为一线治疗[14]。

血小板减少为利奈唑胺所致严重不良反应，其发生率为1%～13%[24]。根据利奈唑胺说明书，血小板减少定义为低于正常值或基础值的75%，该例患者符合血小板减少的诊断。利奈唑胺相关的血小板减少表现与疗程相关，通常疗程均超过2周，其他危险因素还包括肾功能不全和慢性肝病[25]。血小板减少的主要原因为：血小板破坏增加和血小板生成减少。现有研究表明，其致病机制主要有骨髓抑制、免疫介导、氧化应激等3种学说，具体为利奈唑胺通过骨髓抑制，影响巨核细胞的增殖、分化，抑制血小板生成；利奈唑胺通过影响细胞内活性氧水平，细胞产生氧化应激，导致细胞损伤，血小板生成减少；利奈唑胺通过免疫介导反应增加血小板清除[26]。利奈唑胺致血小板减少的不良反应是可逆的，有文献报道，停用利奈唑胺至血小板计数恢复正常的时间为3～4 d[27]。在接受利奈唑胺治疗患者中，应密切关注发生血小板减少的危险因素，当患者发生该不良反应时应立即停药，必要时输注血小板。