运动员运动性支气管收缩与防治策略*

2023-01-05胡琪胡佳强朱宝强龙恩武边原童荣生

医药导报 2022年6期

胡琪，胡佳强，朱宝强，龙恩武，3，边原，3，童荣生，3

(1.电子科技大学医学院，成都 610054；2.西南医科大学药学院，泸州 646000；3.四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072)

运动性哮喘(exercise-induced asthma，EIA)是指在剧烈运动后发生的一过性支气管痉挛和气道阻力增加，并出现咳嗽、气喘、胸闷等临床症状，属于特殊哮喘类型[1-2]。运动性支气管收缩(exercise-induced broncho-constriction，EIB)指运动诱发的急性气道狭窄，通常定义为第1秒用力呼气容积(FEV1)比运动前减少10%[3]。EIA、EIB常混淆使用，为避免争议，许多专家主张使用EIB替代EIA[4-5]。在运动员群体中，运动是导致喘息发作或肺功能减低的主要因素[6]。2021年全球哮喘倡议(Global Initiative for Asthma，GINA)指出，运动员，特别是精英运动员EIB的患病率远高于普通人群[7]，且与肺功能相关性较低。参加国际比赛的运动员三分之二发生过气道高反应性[8]，其中5%～10%运动员定期接受哮喘治疗[9]。对于运动员而言，最大限度减少运动对气道功能可能产生的有害影响是实现最佳成绩的必要条件。因此，加强患者教育，积极预防和治疗EIB具有重要意义[10]。在2022年北京冬季奥林匹克运动会(冬奥会)开幕之际，笔者在本文对运动员发生EIB的原因展开分析并提出相关防治策略及建议，以期提高对EIB认识程度及管理水平，为广泛开展冬季冰上运动提供健康保障。

1 EIB概述

尽管EIB发病机制尚未明确，但研究显示与运动员口腔通气负荷增加(尤其是冷空气，绕过鼻腔过滤器)以及接触过敏原和空气污染物密切相关[11]。热量损失学说认为运动过程中吸入冷空气，导致气道冷却和血管收缩[12]。气道冷却可能刺激气道中的受体，经过反射通路引起支气管收缩。运动停止后气道快速复温，支气管黏膜反应性充血导致水肿和气道狭窄[13]。渗透压学说认为运动时通气量显著增加，气道黏膜表面水分快速蒸发，黏膜细胞外液呈高渗状态，从而刺激肥大细胞脱颗粒，释放炎症递质，如组胺、半胱氨酰白三烯和前列腺素，最终导致气道平滑肌收缩和气道黏膜水肿[14]。研究显示，越野滑雪运动员反复暴露于大量干冷空气中，可能造成气道病理损伤，导致气道上皮细胞脱落，且上皮细胞脱落水平与EIB严重程度明显相关[15]。此外，免疫抑制导致呼吸道感染[16]、副交感神经的激活也在EIB发生过程中发挥重要作用[17]。

运动诱发的支气管痉挛和运动诱发的喘息在哮喘患者中很常见，预估40%～90%哮喘患者有运动诱发症状[18]。大量研究表明运动员的EIB发病率比普通人群更高，发病率为30%～70%[19]，且与从事运动的种类相关。参加冰球、北欧两项、越野滑雪、铁人三项、骑自行车或划船等耐力性、力量速度性项目运动员哮喘以及肺部功能异常情况发生率较高，而参加摔跤、举重、拳击等项目则不易发生[20]。冷空气是诱发EIB的重要危险因素[21]，因此长期在寒冷干燥条件下进行耐力训练的运动员，尤其是冬季项目运动员发生气道高反应性的概率更高[22]。乙酰甲胆碱常用作刺激气道收缩的试验药物，在夏季赛事运动员中乙酰甲胆碱识别EIB的敏感性为40%，显著低于冬季赛事运动员[23]。参与越野滑雪和北欧两项的运动员需长期暴露于室外零度以下寒冷干燥的环境中，通气量>100 L·min-1，导致呼吸道损伤和气道高反应性[24]。MANNIX等[25]对专业花样滑冰运动员进行调查发现，专业花样滑冰运动员EIB发病率为35%，高于一般人群和其他类型运动员。WILBER等[26]研究发现奥运会短道速滑女性运动员EIB发病率甚至高达50%，可能与大量吸入冷空气与内燃式冰面铺装机产生的臭氧、颗粒物、二氧化硫等有关。一项对参与1976—1996 年夏季奥运会赛事运动员的调查表明，4%～15%运动员出现哮喘症状或使用了抗哮喘药物。一项对参与1998年美国冬季奥运会运动员的调查显示，EIB总发病率为23%，其中EIB发病率最高的是越野滑雪运动员(女性57%，男性43%)[26]。TURMEL等[27]对44名滑雪运动员和北欧两项运动员进行筛查研究发现，50%运动员有EIB的相关症状。此外，EIB的发生率与运动员所属国家支气管哮喘的总体发病率成正比。SUE-CHU等[28]进行的一项研究结果显示，46%挪威滑雪者和51%瑞典滑雪者有喘息和呼吸困难或胸闷相关的EIB症状。

EIB可能造成运动员最大摄氧量下降，呼吸道气流受限，呼吸肌耗氧量增加，呼吸困难与主观疲劳感等[29]，不仅损害运动员健康，降低运动表现，严重者可能导致死亡。据报道部分运动员因突发EIB与奥运金牌失之交臂[30]。BECKER等[31]对1993—2000年美国261例运动猝死案例调查，发现61例死于运动引起的哮喘。故运动员更应注重EIB的检测，及早诊断，加强患者教育，定期随访，防止病情恶化。

2 EIB防治策略及建议

GINA提出的哮喘有效治疗目标：①实现和维持症状控制；②预防病情恶化；③维持呼吸功能接近正常；④维持日常活动，包括体育锻炼。EIB可通过药物手段和非药物手段进行预防和治疗，以降低高强度运动员的发病风险。

2.1药物治疗服用药物是EIB的主要治疗手段。药物治疗的主要目标是控制哮喘症状，减少气道炎症和气道高反应性，维持正常肺功能，防止病情恶化，同时尽量减少药物相关的不良反应[32]。虽然有多种药物治疗方案，但没有任何单一或联合治疗方案能完全解决EIB。EIB主要治疗药物包括短效β2-受体激动剂(short acting beta agonist，SABA)、长效β2-受体激动剂(long acting beta agonist，LABA)、吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)、白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonists，LTRA)等。然而部分EIB治疗药物被列入世界反兴奋剂机构(World Anti-Doping Agency，WADA)禁用清单中[33]，如所有选择性和非选择性β2-激动剂均属于兴奋剂。这些限制之所以存在，是因为β2-激动剂的超治疗应用具有合成代谢和提高运动员成绩以及潜在的不良反应[34]。为保证运动员的伤病得到及时安全的治疗，同时保障运动员公平参与体育运动的权利，WADA相继制定治疗用药豁免指南(Therapeutic Use Exemptions Guidelines)及批准程序的国际标准。运动员在合理医疗需求下，可以提出治疗用药豁免(therapeutic use exemptions，TUE)[35]。

2.1.1TUE TUE是指运动员因治疗目的确需使用兴奋剂目录中规定的禁用物质或方法时，依照规定提出申请，获得批准后予以使用。TUE是反兴奋剂工作的重要组成部分，也是国内外体育运动中保证运动员安全用药的通行做法。TUE一方面有利于运动员的伤病得到及时安全的治疗，保障运动员公平参与体育运动的权利；另一方面也体现对运动员生命健康的高度重视，通过严格的审批程序，严格管理运动员安全用药。一项于2020年5月发表在《英国运动医学杂志》的研究表明，取得TUE的运动员与赢得奥运会奖牌间无实际联系[36]。值得强调的是，明确WADA允许的现行反兴奋剂法规，对避免TUE被滥用或担心服用兴奋剂而放弃相关药物治疗从而威胁生命健康具有重要意义。

2.1.2治疗药物 SABA是预防和治疗EIB的一线药物，主要激动气道平滑肌表面的β2-受体，从而扩张支气管，代表药物有沙丁胺醇。运动前15 min 使用SABA，可获得较好临床效果[37-38]。ANDERSON等[39]在一项随机双盲研究中发现，SABA可有效改善EIB患者症状。然而长期使用SABA，可因β2-受体下调(受体密度降低和受体与β2-受体激剂的亲和力降低)导致机体对药物产生耐受。因此可根据需要，将SABA与LTRA等联合使用。LABA的作用持续时间较长，单独使用增加不良事件发生风险，因此不建议作为单一疗法使用。与SABA一样，LABA也可产生耐受性。可在小剂量ICS不能有效控制哮喘时，与ICS联合使用。2021年《运动员治疗用药豁免管理办法》[40]规定：①所有选择性和非选择性β2-激动剂，包括其全部相应的光学异构体均禁止使用。②所有β2-受体激动剂禁止口服或静脉注射。③允许运动员吸入使用沙丁胺醇(24 h内最大使用剂量不超过1600 μg，任意12 h不超过600 μg)、福莫特罗(24 h内摄入剂量不超过54 μg)、沙美特罗(24 h内不超过200 μg)、维兰特罗(vilanterol)(24 h内不超过25 μg)。④若尿中沙丁胺醇浓度超过1000 ng·mL-1，或福莫特罗浓度超过40 ng·mL-1，则说明该药物并非用于治疗目的。除非该运动员通过受控的药动学研究，证明此异常结果是由治疗性吸入最大剂量药物所致，否则该尿样将视为阳性检测结果。⑤此外，对于福莫特罗、沙丁胺醇等，除非运动员已经获得这类物质以及利尿药或掩蔽剂的TUE批准，否则运动员在任何时间或比赛时期检查的样本中发现任何剂量的阈值物质与利尿剂或掩蔽剂同时存在时，兴奋剂检测结果将被视为阳性。目前没有确凿的证据表明TUE允许的哮喘治疗剂量可以提高运动成绩[41]。

ICS可减轻哮喘症状，包括夜间症状，改善肺功能和生活质量，抑制气道炎症，降低气道高反应性，从而改善病情恶化的严重程度和降低死亡率。因此ICS也被推荐为EIB运动员的一线治疗药物。ICS具有剂量和时间依赖性效应，具体治疗效果可能需要2～4周才能显现，至少在治疗8周后才能达到预期最佳效果[42]。WADA明确规定所有糖皮质激素比赛时期禁止口服、注射或直肠给药，比赛期外不禁用。值得注意的是，口服给药途径还包括口腔黏膜、口颊、牙龈和舌下给药。比赛时期不禁止其他给药途径(包括吸入和局部给药：牙科髓腔内给药、皮肤给药、鼻内给药、眼科给药)。HOSHINO等[43]报告，ICS对大多数运动员的哮喘有效。单独ICS反应不佳的EIB运动员改用ICS/LABA组合制剂时通常会取得良好疗效[44]。对于运动员，尤其是精英运动员，建议使用ICS控制器进行药物治疗，而非ICS/LABA组合吸入器，因为长期使用β2-激动剂可能会产生耐受。耐受性的产生缩短了药物在运动和比赛期间对支气管的保护持续时间，并导致恢复时间延长。

LTRA(如孟鲁司特)可作为补充疗法，每天服用，或在运动前1～2 h服用。尽管LTRA不如β2-受体激动剂有效[45]，但长期使用不会产生耐受性，且WADA不禁止使用LTRA。在一项较大的研究中，孟鲁司特对110例成人EIB患者在12周内表现出积极作用[46]。值得注意的是，2020年美国食品药品管理局(FDA)针对孟鲁司特可能出现严重精神健康副作用(风险可能包括产生自杀的想法或行为)，发出黑框警告。因此，需对LTRA的不良反应的风险有足够、合理的认知，避免药物滥用。

2.2EIB的非药物治疗对于参赛运动员来说，进行部分药物治疗，国际级比赛运动员应向其所属的国际体育单项联合会提交TUE的相关申请；而非国际级比赛运动员则应向其国家反兴奋剂组织申请TUE[47]。由于TUE申请需要经过治疗用药豁免委员会(Therapeutic Use Exemptions Committee，TUEC)专家组的审核，需要通过复杂的程序，且药物作用可能会对参赛运动员的状态造成一定影响。非药物治疗成为了预防和控制EIB不可或缺的手段。目前EIB的非药物治疗可分为改善环境条件、热身锻炼以及合理营养膳食3个方面。

改善环境条件：①空气加温加湿，在一些与冷空气长时间接触的运动(如花样滑冰、越野滑雪、冰球等[48])中，运动员在比赛中会吸入大量的冷空气导致气道水分流失，从而导致气道表面渗透压改变，进而导致炎症递质释放[49]。SUE-CHU等[24]对25名竞争性越野滑雪运动员(年龄16～20岁，平均年龄18岁，治疗期10～32周，平均治疗期22周)展开随机双盲对照试验，结果显示布地奈德对“滑雪性哮喘”无明显有益作用，并建议重视冷环境对气道的压力。因此，可在人为可控的条件下，对场地进行加温加湿处理，保证运动员在比赛过程中吸入空气的温度和水分能够抵消和控制气道的水分流失。②佩戴面罩，经鼻吸气。鼻腔可被认为是呼吸道天然的加温加湿器，通过鼻腔呼吸，可以避免嘴巴呼吸造成的气道快速干燥的现象。此外，通过在寒冷环境中佩戴面罩，可以起到一定的作用，但可能会影响运动员在比赛中的发挥，实际应用性不强。③避免接触过敏原如污染物、刺激物等，如部分运动员存在花粉过敏的症状；长期暴露于氯的环境中，特别是在室内游泳池环境中，已被证明会对气道健康产生不利影响[6]。因此，比赛中应保持赛场环境的洁净。

热身锻炼：许多运动员教练提倡将热身运动作为一种触发不应期的方法[50]，即热身运动后的一段时间后，可明显减少运动员经刺激发生EIB的可能性，可能是由于儿茶酚胺的消耗、前列腺素循环增加或肥大细胞的脱粒[51]。因此，建议运动员在进行高耐力运动前，可进行适当的热身运动，将运动强度逐渐增加而非直接进行高强度的运动，预防EIB的发生。

合理营养膳食：强耐力运动员通过调整日常膳食，合理补充营养剂可有效降低EIB的发作频率及症状的严重程度[52]。①低盐饮食，一项临床研究结果显示，高盐饮食可加剧EIA患者运动后的气道功能下降情况[53]，可能是由于高盐饮食摄入，很大程度增加气道阻力[54]。运动员通过调节自身饮食结构，保证每日盐摄入量<1500 mg，进行预防和治疗。②摄入抗氧化食品，目前已有学者提出活性氧和活性氮可以诱导促炎细胞活化，增加黏液分泌，并增加高反应性，以上影响都会导致气道上皮细胞损伤和气道炎症[55]。因此在日常生活中摄入富含维生素C的新鲜蔬果[56]或使用抗氧化剂可有效抑制以上连锁反应，达到预防EIB的目的。③合理补充鱼油，鱼油中富含ω-3系多不饱和脂肪酸，可降低高强度运动过后体内肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β的水平，减少氧化应激诱导的活性氧的生成，对预防和改善EIB具有一定疗效[57]。