卵巢癌腹膜转移腹腔化疗的研究进展

安亚丽，张廷凤，许丽，杨永秀

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，其中上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）占卵巢恶性肿瘤的95%以上[1]。因其发病隐匿、早期症状不典型及目前仍缺乏早期筛查和诊断方法，绝大多数EOC在确诊时已达晚期[2]。晚期EOC常伴有腹膜转移及不同程度的癌性腹腔积液[3]，约75%的患者有广泛腹膜种植转移[4]。研究发现，早期卵巢癌患者的5年总生存率可达93%，而晚期卵巢癌仅为30%[1]，其致死率高居妇科恶性肿瘤首位[5]。尽管接受了比较规范的肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）及化疗等综合治疗，仍有大多数卵巢癌患者以转移性腹膜癌（peritoneal neoplasms）的方式复发，严重影响女性健康。腹腔化疗（intraperitoneal chemotherapy，IPC）是在治疗腹膜癌及恶性腹水过程中出现的化疗新方式，在卵巢癌的治疗中发挥着重要作用，相较于单纯全身静脉化疗可明显改善卵巢癌预后[6]。现就卵巢癌腹膜转移的IPC新进展及相关临床研究进行综述。

1 IPC类型概述

手术、全身化疗和IPC是治疗卵巢癌腹膜转移的可用手段[7]。2016年美国妇科肿瘤学会（Society of Gynecologic Oncology，SGO）和美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）联合发布的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）用于治疗新诊断晚期EOC患者的临床实践指南建议：任何初始治疗前的EOC，特别是可疑国际妇产科联盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期（2014）ⅢC或Ⅳ期患者，必须经过妇科肿瘤专家评估，以决定选择初次CRS（primary cytoreductive surgery，PCS）还是NACT联合间歇性CRS（interval cytoreductive surgery，ICS）[8]。对于手术无法切除的卵巢癌腹膜转移患者，IPC治疗可能是一种能使患者获益的选择。

IPC包括静脉/腹腔联合化疗、腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）、加压腹腔气溶胶化疗（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）和 电 子 沉 淀PIPAC（ePIPAC）等。IPC可加强局部药物输送到腹膜表面，增加腹腔内化疗药物浓度，延长作用时间，并且能比静脉给药化疗更有效地消除残留的微小腹膜病灶，增强治疗效果[9]。因此，IPC在妇科恶性肿瘤的治疗中逐渐引起重视。

2 静脉/腹腔联合化疗

近几十年以来，在妇科恶性肿瘤药物治疗中，IPC主要应用于晚期卵巢癌。目前，有充足的证据表明IPC能够改善卵巢癌患者的预后（Ⅰ级证据）[10-11]。在美国妇科肿瘤组（Gynecologic Oncology Group，GOG）172试验中，研究者发现IPC为卵巢癌患者带来的生存获益可持续10年甚至更久；且每增加1个IPC周期，卵巢癌患者的死亡风险可下降12%；IPC治疗还能提高CRS后有残留病灶患者的存活率（aHR=0.75，95%CI：0.62～0.92，P=0.006），当然，接受了满意CRS的患者的生存获益更明显[11]。但静脉化疗联合IPC的毒性大于单纯静脉化疗，如骨髓抑制、肾脏毒性等不良事件的发生率更高和（或）严重程度更甚[12]。因此，IPC前患者肾功能必须正常，否则对治疗的耐受性较差，影响正常的IPC治疗过程，达不到预期效果。

近期Kim等[13]研究回顾了2001—2015年接受PCS继以IPC（n=91）或静脉化疗（n=180）的271例ⅢC或Ⅳ期高级别浆液性卵巢癌患者的临床资料，发现2组间化疗相关毒性反应发生率差异无统计学意义（63%vs.56%，P=0.704）。与静脉化疗组相比，IPC组的腹膜外复发更常见（70%vs.23%，P＜0.001）。IPC组和静脉化疗组的5年无进展生存率分别为19%和18%（P=0.63），总生存率分别为73%和44%（P＜0.01），表明IPC在延长总生存期（overall survival，OS）方面有一定优势。

静脉/腹腔联合化疗方式较单一静脉化疗能为卵巢癌腹膜转移患者带来更多的生存获益。IPC可以使化疗药物直接接触腹膜肿瘤病灶，腹腔局部药物浓度高、血药浓度相对较低，避免了大剂量静脉化疗药物带来的严重不良反应。但两者联合的毒性大于单纯静脉化疗，操作复杂，在一定程度上限制了该治疗方式的应用。

3 HIPEC

3.1 HIPEC的作用机制HIPEC是一种治疗腹膜肿瘤的方法，尤其在控制恶性腹水方面有良好效果[14]。借鉴HIPEC在治疗消化道肿瘤腹腔转移方面的经验，目前已逐渐应用于妇科恶性肿瘤，特别是晚期卵巢癌的辅助治疗中。热疗通过以下途径发挥作用：增加化疗药物在腹膜表面的渗透；通过阻止DNA修复来增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[15]；诱导细胞凋亡并激活自然杀伤细胞受体——热休克蛋白；抑制血管生成；通过促进蛋白质变性直接发挥细胞毒作用[16]。研究表明，对于经过CT或全身弥散加权磁共振成像（MRI）评估可切除所有肉眼可见癌灶、营养和（或）体能状况良好以及无严重合并症的卵巢癌患者，CRS联合HIPEC治疗可以改善其生存结局[17]。

3.2 研究进展2018年van Driel等[9]关于荷兰的一项Ⅲ期临床研究纳入245例Ⅲ期初始治疗卵巢癌患者，接受3个疗程紫杉醇联合卡铂化疗后随机分为ICS组和ICS+HIPEC组，ICS+HIPEC组患者接受ICS和腹腔注射顺铂100 mg/m2，在40℃下开放灌注90 min。随访4.7年后，ICS组和ICS+HIPEC组的死亡率分别为62%（76/123）和50%（61/122）（HR=0.67，95%CI：0.48～0.94，P=0.02），提示ICS联合HIPEC较单纯手术能提高患者5年生存率。ICS+HIPEC组的无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）和中位OS比ICS组分别延长3.5个月（14.2个月vs.10.7个月）和11.8个月（45.7个月vs.33.9个月）。2组3～4级不良反应发生率差异无统计学意义（25%vs.27%，P=0.76）。提示在局部晚期卵巢癌患者手术同时增加1次HIPEC治疗可延长RFS及OS，且不增加不良反应发生风险。Spiliotis等[18]开展的随机对照研究（Ⅱ级证据）报道对于初始治疗后复发的晚期卵巢癌患者，HIPEC组（CRS+HIPEC+静脉化疗）和非HIPEC组（CRS+静脉化疗）的OS分别为26.7个月和13.4个月（P=0.006）。表明与静脉化疗相比，HIPEC可显著延长卵巢癌患者的OS。

2019年Kim等[19]的荟萃分析共纳入13项病例对照研究和2项随机对照研究，分析HIPEC对卵巢癌患者无病生存期（disease-free survival，DFS）和OS的影响，结果显示HIPEC可以改善原发性或复发性卵巢癌患者的DFS（HR=0.603，95%CI：0.513～0.709）和OS（HR=0.640，95%CI：0.519～0.789）。但亚组分析显示，在原发性卵巢癌患者中，HIPEC可以改善接受满意CRS患者的DFS（HR=0.488，95%CI：0.389～0.612），但OS无明显改善；在复发性卵巢癌患者中，HIPEC可以改善OS（HR=0.566，95%CI：0.379～0.844），而DFS无明显改善。另有系统评价也表明复发性卵巢癌患者仅OS得 到 改 善（HR=0.45，95%CI：0.24～0.83）[20]。Carboni等[21]一项为期20年的单中心研究认为，在卵巢癌腹膜转移的标准多模式治疗中加入HIPEC可能会改善原发性和复发性EOC的生存结局，同时认为在任何情况下，如果无法实现满意的CRS，则不应行HIPEC。

另外，在HIPEC毒性方面，爱尔兰的一项回顾性病例对照研究在基于顺铂的HIPEC中添加硫代硫酸钠，结果提示该方案可明显降低肾毒性且安全有效，建议将硫代硫酸钠添加到任何基于顺铂的HIPEC方案中[22]。

HIPEC的特点是精准恒温、循环灌注、充盈腹腔，通过热效应及局灶性用药增强疗效，但不增加不良反应发生风险，显著改善患者的预后。该方法要求选择经过影像评估可切除所有肉眼可见癌灶、营养和（或）体能状况良好以及无严重合并症的卵巢癌患者。若不能实现满意的CRS，则不推荐进行HIPEC。然而HIPEC的药物种类、给药剂量、给药时间、给药时温度及持续时间等不统一，在灌注的技术方法等方面也存在很大差异，尚未制定出规范化并统一的治疗标准。

4 PIPAC

对于复发性卵巢癌、输卵管癌腹膜转移或原发性腹膜癌，完全切除肿瘤或通过静脉化疗获得完全缓解具有挑战性，许多患者最终对静脉化疗的各种化疗药物表现出耐药性[23]。2011年11月，PIPAC被引入作为转移性腹膜癌患者的一种新疗法[24]。PIPAC在腹腔镜系统产生的高腹压下，以气雾剂形式将低剂量的化疗药物分布到腹腔中，增加肿瘤组织间液压力，从而提高药物穿透深度及分布浓度，对肝脏和肾脏的毒性较小。目前用于PIPAC的主要药物有奥沙利铂、顺铂和多柔比星[25]。PIPAC可单独使用或联合全身化疗[26]。大多数研究中心建议在PIPAC前2周和后1周内不进行系统治疗。

根据有关临床前研究，与常规IPC相比，PIPAC的药物渗透深度更深、腹膜分布更均匀。由于使用的化疗药物剂量较低，大多数行PIPAC治疗的患者都可以耐受化疗药物毒性[27]。Oh等[23]对9项研究中使用多柔比星和顺铂进行2个或多个周期PIPAC治疗的患者进行了疗效评估，结果显示，该治疗方案的总体缓解率（包括完全缓解和部分缓解）为3.2%～66.7%，疾病控制率（包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定）为51.6%～100%；与治疗相关的死亡风险高达6.8%，3、4和5级毒性反应发生率分别为17.2%、33.3%和2.3%。在终末期腹膜癌患者中，PIPAC可显著提高患者的生活质量，主要表现为胃肠功能、疼痛、营养状况有所改善，情绪和认知功能障碍未进一步恶化[28]。

为了进一步加强药物作用，Shariati等[29]开发了负载顺铂的聚精氨酸-透明质酸纳米颗粒（Cis-pARGHA NPs），Cis-pARG-HA NPs具有高胶体稳定性、高载药效率、高生物活性和肿瘤靶向能力。与腹腔注射游离顺铂相比，注射Cis-pARG-HA NPs在腹膜癌大鼠模型中的抗肿瘤活性更强。当通过PIPAC雾化给药时，Cis-pARG-HA NPs的抗肿瘤活性可进一步提高。PIPAC可确保药物更均匀、更深地渗透到腹腔内的腹膜肿瘤结节。与游离顺铂腹腔注射或以PIPAC方式给药相比，使用Cis-pARG-HA NPs行PIPAC后可在腹膜肿瘤表面观察到更多的化疗药物沉积，表明携带化疗药物的纳米颗粒可以与PIPAC技术联合用于播散性晚期卵巢癌患者的IPC，但仍需更多大型临床研究证据确定其治疗效果及安全性。

另有学者利用PIPAC的原型，通过增加一个锥形摆锤运动装置来旋转给药的喷嘴，开发出旋转腹腔内加压气溶胶化疗（rotational intraperitoneal pressurized aerosol chemotherapy，RIPAC）。研究表明RIPAC表现出比PIPAC更广泛、均匀的药物分布和更深的药物渗透深度[30]。Bachmann等[31]计划在PIPAC的基础上探索高温PIPAC是否在卵巢癌腹膜转移治疗中提供药理学或生物学益处。

PIPAC能增加化疗药物的吸收和药物在腹膜的覆盖范围，提高抗肿瘤效能，减轻化疗相关不良反应，改善患者生活质量。对于不能实现满意CRS的患者，经过反复的PIPAC和全身化疗或可增加行二次CRS的机会。但该方法不适用于肠梗阻或患有进行性疾病的患者，且技术要求高，临床疗效和安全性仍有待进一步评估。

5 ePIPAC

ePIPAC是一种新技术，其利用带电治疗气溶胶来增加肿瘤组织对药物的吸收。据报道，与需要30 min的传统PIPAC相比，ePIPAC只需要1 min[32]。Willaert等[33]研究中共有48例腹膜癌患者采用ePIPAC方案，其中20例（41.7%）未完成3个周期的ePIPAC治疗，主要是由于疾病进展；其余28例完成3个周期ePIPAC治疗的患者总体缓解、疾病稳定和疾病进展的分别为11例（39.3%）、2例（7.1%）和15例（53.6%），相关毒性反应可接受，无4级或5级不良事件，表明ePIPAC可能是安全且可耐受的。

2021年Taibi等[34]的回顾性队列研究纳入在3个研究中心接受ePIPAC治疗的69例患者（包括直肠癌25例、卵巢癌14例、胃癌13例、胰腺癌5例、腹膜间皮瘤4例、胆管癌4例、小肠癌1例、食管癌1例、肺癌1例及原发灶不明癌1例），这些患者接受了使用奥沙利铂（n=34）或顺铂/多柔比星（n=35）的147次ePIPAC，其中54例患者全身化疗与ePIPAC交替进行。中位静电治疗时间为12 min（6～30 min）。69例患者无住院期间死亡，总体和主要毒性反应发生率分别为24.6%和15.9%，术后并发症（主要为恶心、乏力、腹痛、肠梗阻和出血）发生率为4.7%。接受3次或更多ePIPAC治疗的患者反应良好，总体生活质量稳定。提示对于不可切除的卵巢癌腹膜转移患者，重复ePIPAC可能是安全且耐受良好的治疗方案。然而，由于缺乏充足证据，还需要进一步的相关研究来评估ePIPAC与传统PIPAC的治疗效果。

现有的临床试验证明，与PIPAC相比，ePIPAC进一步增强药物的组织渗透深度，降低环境暴露于残留气溶胶的风险，缩短手术时间，不增加死亡率和药物毒性，安全且耐受性好。但选择最佳适应证的患者和技术方面（如静电装置激活的时间及持续时间等）尚不明确，仍需在更多的临床试验中进行探索。

6 结语与展望

腹膜转移在晚期卵巢恶性肿瘤中较常见，在缺乏积极治疗方法的情况下，预后较差。对于无法切除的转移性腹膜癌，全身化疗仍然是治疗的标准方案。然而，由于低血流量、间质纤维化和血浆-腹膜屏障等因素导致的腹膜对药物的渗透性较弱、持续的化疗耐药性和不可忽视的毒性等均会降低疗效[35]。IPC可通过增强局部药物输送到腹膜表面、增加腹腔内化疗药物浓度以及延长药物作用时间来改善上述问题。不同的IPC方案均可为原发或复发性晚期EOC患者带来生存获益，静脉/腹腔联合化疗和HIPEC在实现满意CRS的患者中改善生存结局的优势更明显，HIPEC可用于晚期卵巢癌的二线治疗或静脉化疗后的巩固或维持治疗；对于术后有肉眼残留病灶或无法行CRS的EOC腹膜转移患者，PIPAC和ePIPAC可作为选择。然而，目前的文献资料在患者的选择、治疗方案和药物剂量等方面尚无统一标准，还需更多高质量的临床研究数据来统一并确定治疗的标准。随着临床研究的增多，HIPEC和PIPAC等IPC或可成为卵巢癌综合治疗中不可取代的重要方式，期待更多的晚期卵巢癌腹膜转移患者能够获益。