仝小林院士“态靶因果”理论辨治成人1型脆性糖尿病伴多系统并发症验案

2023-01-05丁齐又金籽杉黄一珊赵林华

吉林中医药 2022年2期

丁齐又，金籽杉，黄一珊，赵林华*

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

脆性糖尿病是糖尿病中病情最不稳定、最不容易控制的一种，具有血糖昼夜波动大、容易发生低血糖与酮症两极分化现象的特点[1]，本例患者为成人晚发1型糖尿病，病程久，在血糖脆性的基础上还伴有多系统的并发症以及自身免疫性的桥本甲状腺炎，病情相对复杂。仝小林抓住疾病核心，有的放矢，态靶同调，通过长周期的干预取得了良好效果。笔者有幸临诊，现将此案总结报道如下，以飨读者。

1 典型病案

张某，女，37岁，2017年6月26日初诊，主诉：血糖升高9年余。现病史：患者2008年因口渴、消瘦就诊于河南科技大学第一附属医院，查空腹血糖（FBG）13 mmol/L，胰岛自身抗体阳性，诊断为“1型糖尿病”，予胰岛素注射治疗后，糖化血红蛋白（HbA1c）控制在5%～6%，2009年患者妊娠期间出现血糖升高，胰岛素用量最高达每日180 iu，产后血糖忽高忽低难以控制，2012年患者出现双侧足趾麻木，于当地医院查肌电图，结果提示下肢末梢神经病损，诊断为“糖尿病周围神经病变”，2015年查24 h尿蛋白定量：300 mg/24 h，诊断为“糖尿病肾脏病III期”，间断口服百令胶囊、黄葵胶囊，病情反复，2017年4月底复查时24小时尿蛋白定量694.81 mg/24 h，现为求进一步诊治来诊。刻下症见：频繁低血糖发作每日1次，双侧指尖，足趾疼痛，掌根及足底麻木，目涩痛，尤以血糖升高或快速降低时明显，怕冷，腰膝酸软，牙齿松动，心慌，胃中嘈杂不适，左手及眼睑肿胀，纳可，多梦，大便1～2日1次，初软后溏，尿频，月经量少色黑有血块。舌细颤有齿痕，苔白厚，舌底瘀滞，脉沉略弦滑。既往史：2012年诊断桥本氏甲状腺炎，初期甲亢起病，服用甲巯咪唑1个月后转为甲减，长期口服优甲乐控制；乳腺增生10余年，2010年行剖宫产手术。体格检查：身高153 cm，体质量56 kg，体质量指数（BMI）：23.92 kg/m2，血压（BP）：110/70 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），眼底检查示双侧眼底动脉细；HbA1c 5.4%，FBG 11 mmol/L，血肌酐63 μmol/L，24 h尿蛋白定量84.03 mg/24 h。现用药：门冬胰岛素6.5 iu（早），8.2 iu（中），8 iu（晚），胰岛素泵基础胰岛素量每日18～19 iu，优甲乐每日25～37.5 μg。综合考虑给予西医诊断：1型糖尿病，糖尿病肾脏病III期，糖尿病周围神经病变，糖尿病视网膜病变；桥本氏甲状腺炎，甲状腺功能减退症；乳腺增生。中医诊断：糖络病，消瘅，气虚血瘀证。治法：益气活血通络。予黄芪桂枝五物汤加减，处方：蜜黄芪 30 g，桂枝 9 g，鸡血藤 15 g，丹参 15 g，水蛭粉3 g（冲），生姜3片，上药水煎服，每日1剂。

按：本例患者为成人晚发1型糖尿病，无肥胖史，发病即表现为自身免疫性的胰岛功能减退，长期依赖胰岛素，仍血糖控制不稳且低血糖频发，属“脆性糖尿病”，同时还合并自身免疫性的甲状腺疾病——桥本氏甲状腺炎。二者抗体不同，针对的靶器官不同，究其病因，一因先天禀赋不足，加之患病日久耗伤正气，两虚相得故也。结合患者症状，不难判断，患者属“虚”态。气虚下陷，脾气散精功能失常导致血糖波动明显[1]；肾虚不固则牙齿松动，腰膝酸软；气虚无以鼓动血液不仅导致局部气血亏虚，脏腑失荣又可致脉络瘀阻，而表现为“瘀”态，如患者见四肢麻木疼痛、目涩、心慌、月经量少色黑有血块等。此外仝小林教授临床也十分重视舌脉对患者“态”的提示作用，患者舌体细颤、胖大，苔白厚提示中焦脾虚寒湿内生，脉沉提示患者机体阳气不足，舌底络脉瘀滞乃血瘀之象。四诊合参，患者属“虚、瘀”态，证以气虚血瘀为主，兼有脾肾两虚。治则态靶同调[2]，选用益气活血通络的黄芪桂枝五物汤加减化裁，本方为仝师治疗糖尿病周围神经病变的基础方[3]，临床常取原方中益气固表、通补经络之气的黄芪，以及辛散温通、偏走四肢经脉的桂枝，并加入藤类药物鸡血藤养血舒筋通络，打通外周经络瘀滞[4]，三药并用，共同调节糖尿病患者“气虚血瘀”的整体状态，同时辅以丹参养血活血归心经，兼顾心血管并发症的预防[5]。考虑患者既往有尿蛋白升高情况，虽刻下尿蛋白尚在正常范围，仍加用糖肾尿蛋白靶药水蛭粉预防果态即糖尿病并发症期的“损”态[6]，以水蛭一方面活血破瘀，走串全身上下血脉，配伍黄芪，气血并治[7]，同时水蛭主要成分水蛭素已被证明具有有效的抗血栓形成作用，现代药理研究发现，水蛭素可通过调控氧化应激和炎症反应，抑制胶质蛋白表达等多种途径起到保护肾脏功能的作用[8]。

2017年8月28日二诊：服上方2个月，患者低血糖发作频率由每日1次减少到2～3天1次，手足麻木减轻20%，怕冷心慌消失，仍有目干涩，牙齿松动，腰酸疼，复查肌电图示：右下肢末梢神经轻度感觉减退，24 h尿蛋白定量87.65 mg/24 h，HbA1c 5.5%，FBG 6.1 mmol/L；苔淡黄稍厚，底瘀，脉细弦数。处方：上方加淫羊藿15 g，枸杞子15 g，盐杜仲15 g，改为水煎服，2日1剂。

按：二诊时患者低血糖频率已有明显下降，手足麻木也有改善，故效不更方，在前方基础上加用淫羊藿、枸杞、杜仲，以补命门，益肝肾，坚筋骨，缓解腰酸疼症状的同时加强“虚”态的调治。随症施量，将原有用药频率减半，减少患者因长期口服中药引起的不适感。

2017年10月30日－2018年4月23日，患者诸症均有缓解，低血糖发作频率降至约3～4天1次，期间患者曾于2017年12月复诊时测得丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）60 U/ L，天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）59 U/ L，仝小林院士遂在原方中加入靶药五味子9 g，服药2个月后复诊，转氨酶均转为正常。

按：患者经治近1年，仝小林坚持用“益气活血”之法调态以图本，兼用靶药以治标，因尿蛋白数月未见异常，已停用水蛭粉。五味子为仝师治疗转氨酶升高的标靶药，一方面五味子味酸入肝，能滋养肝血，润柔肝体。同时也是仝小林现代药理研究临床回归主张的生动体现，五味子含有大量木脂素类化合物，具有抑制肝细胞凋亡、促进肝再生等多种药理活性，可修复急性肝损伤，具有明显的保肝作用[9]。

2018年4月23日五诊：患者因感冒出现发热、咽痛、目痛等症，伴血糖升高，FBG 11.5 mmol/L，舌胖大齿痕，舌细颤，苔腐腻厚，脉弦滑略数。处方：陈皮15 g，清半夏15 g，茯苓45 g，当归15 g，穿山龙30 g，鸡血藤15 g，桑叶30 g，夜明砂9 g。

按：患者外感风邪，兼有湿浊内蕴，遂去辛温助热之炙黄芪、桂枝之属，改用陈皮、清半夏、茯苓取二陈汤健脾渗湿，化中焦痰浊之意，辅以桑叶，疏风清热明目的同时又兼有降血糖、保护胰岛功能的作用[10-11]，佐以夜明砂9 g，活血通络、清肝明目，仝小林不仅临床常用之于微血管循环障碍的糖尿病视网膜病变患者[12]，还认为夜明砂作为蝙蝠粪便的炮制品，是天然的肠道菌群调节剂，为治疗肠道菌群失调的靶药，具有化肠腑秽浊之功[13]。同时当归、鸡血藤、穿山龙合用共奏养血活血通络之功，现代药理学发现穿山龙具有类似甾体样激素的作用而无激素的不良反应，仝小林临床治疗多种自身免疫性疑难病常用之调节免疫功能[14]。

2018年6月25日六诊时，患者感冒症状已恢复，但仍觉乏力疲倦，劳累后见颜面、手指浮肿，指尖麻木，同时低血糖频率维持在3～4天1次，舌有齿痕，舌体细颤，苔淡黄腻，舌底瘀滞，脉小滑数，查24 h蛋白定量154.64 mg/24 h。考虑患者本气虚运化无力，又长期中焦湿浊壅滞，渐有化热之象，故处方坚持以二陈汤为基础加用蜜黄芪30 g益气升提，生白术30 g健脾燥湿，二药相伍使脾运得复，郁热自散，以调理患者“虚”态、“湿”态[15]，同时加用水蛭粉1.5 g以针对感冒后轻度升高的尿蛋白。

2018年8月13日－2019年12月2日，患者诸症减轻，2019年6月复查24 h尿蛋白定量、肌电图、眼底均未见明显异常。继续依前治疗思路，在调整患者“虚”“湿”“瘀”态基础上，配合靶药随证加减，如针对期间患者出现的尿路感染，酌加败酱草30 g，土茯苓60 g清热解毒，消炎止淋[16]；针对轻度的胆红素升高，加用绵茵陈15 g清利肝胆，增强肝脏对胆红素的摄取、结合、排泄能力[17]；针对消化系统所见痞满、纳差、泛恶等症状，酌加症靶焦三仙各9 g以消食健胃，并增用蒲公英30 g，生薏米30 g，一方面助清热除湿以调态，另一方面还可抑制幽门螺旋杆菌、调节胃肠道功能、保护胃黏膜以打靶[18]。

2020年5月18日十七诊：因新冠疫情患者停中药半年，复诊时述怕冷，腰疼加重，胃部嘈杂，胀闷不适，手足皮肤湿疹，头晕健忘，情绪急躁，左侧乳房胀痛，舌胖边有齿痕，底滞，苔白厚腐腻，脉沉细弦略涩。查HbA1c 5.3%，FBG 7.36 mmol/L，24 h尿蛋白定量536 mg/24 h，颈动脉超声示：右锁骨下动脉起始部粥样硬化。处方：生黄芪45 g，丹参15 g，桂枝15 g，茯苓30 g，生白术15 g，炒白术15 g，蒲公英15 g，莪术9 g，三七9 g，浙贝母6 g，穿山龙30 g，淫羊藿9 g，水蛭粉6 g，生姜15 g，大枣9 g。后在上方基础上加减调理半年，患者诸症减轻，期间低血糖仅发作2次，24 h尿蛋白定量逐步降至正常，2021年5月复诊时为25.56 mg/24 h。

按：患者因停药半年，病情有所反复，考虑患者24 h尿蛋白定量出现显著升高并已出现大血管斑块，但疾病气虚血瘀的核心病机未变，总体治疗思路仍沿用一贯调理“虚”“瘀”“湿”态思路，并着重治疗肾脏微血管病变，同时兼顾预防心脑血管并发症。处方仍以黄芪桂枝五物汤益气活血合苓桂术甘汤健脾利湿为基础，增用淫羊藿温肾阳、强筋骨靶向缓解患者怕冷、腰疼等症，加用莪术、三七、浙贝化瘀消癥、祛痰散结，因三药合用可化斑通脉，是治疗大血管不通的靶方，故仝小林称之为“化斑汤”[19]，考虑本方对胃肠道有轻微刺激作用，加之患者本有胃脘不适，故加用蒲公英清热护胃，以防湿邪久稽化热。同时继续用水蛭粉以恢复肾功能，靶向降低尿蛋白。

2 讨论

随着时代发展，疾病谱已由各种急性病向慢性病转变，由单系统单一疾病向多系统复杂疾病转变，同时由于临床检查检验手段的快速发展，疾病的治疗也不再仅仅以症状消失或缓解为终极目标，患者和医者往往更倾向于用客观的指标评价疗效，因此创新发展传统中医单纯依赖证候的处方辨治模式便显得尤为重要。

态靶因果辨治方略，即“以病为参，以态为基，以症（指标）为靶，以因为先，以果为据”，处方时全方位地关照疾病的用药方略[2]，是仝小林根据多年行医经验，对中医辨治处方思路的发展和补充。这一处方思路保留了中医整体观、治未病等先进思想，并采纳了现代医学对疾病的认识，尤其是多种慢性病从发病早期到终末期全程的研究成果，一方面针对发病原因审因治疗，一方面针对疾病发展趋势预防治疗，同时使得现代中药药理研究成果的临床回归得以实现[20]，尤其适用于多系统复杂疾病的临床治疗，其优势在本案的诊疗全程也得到了充分体现。

2.1 审因论治脆性糖尿病主要见于1型糖尿病和某些胰岛素功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者，这类患者血糖控制不稳定，具有血糖昼夜波动大、低血糖与酮症反复交替的特点，常常需要频繁住院，从而导致患者生活质量的下降和治疗成本的提高[21]。现代中医各家对本病病因病机认识侧重不同，但都多从“虚”论治[22-24]。仝小林认为这类患者多消瘦，而以心慌、乏力、头晕等虚象为主，属糖络病中“消瘅”的范畴，《灵枢·五变》云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅”，强调了本病主要病因是五脏柔弱，禀赋不足。其中又以先、后天之本——脾肾虚弱最为突出[6]。先天肾精不足，则易内生燥热转为“消渴”，后天脾不散精，精微不布则导致血糖波动明显，若病情迁延则又有气虚生湿，气虚血瘀，气郁化火等诸多变证，部分患者会出现诸如发热、口苦、身痛、麻木、苔腻、月经暗红有血块等所谓“实象”，但究其病性，仍属本虚标实。因此在治疗时，仝小林常以益气补虚为主，同时兼顾化湿，行气，活血诸法。本例患者罹患1型脆性糖尿病同时还合并桥本氏甲状腺炎，二者均由自身免疫功能异常引起，考虑与先天禀赋不足，后天运化失司有密切关系，因此在用药上坚持用黄芪、茯苓、白术等健脾益气培补后天，并酌加杜仲、枸杞、淫羊藿等温肾助阳，补养先天。此外方中黄芪、穿山龙均有调节免疫、降低抗体的作用，也是基于现代医学对疾病的病因认识进行的对因治疗。

2.2 识果防变在糖尿病的进程中大、小血管并发症是不容忽视的一部分，也是致残、致死的主要原因。患者往往在发病初期便已伴有血管损伤，许多患者甚至是因并发症引起的症状就诊而最终诊断糖尿病，因此仝小林早年便提出了“糖络病”的概念，以突出糖尿病从发病到终末期“血糖升高和络脉损伤并存”的病理特点[25]。在糖络病的防治中，亦强调对络损、脉损的“早期预防、全程干预”，本案即是一例糖尿病并发症的中医长周期干预案例，一定程度上也体现了活血通络药物在延缓并发症进程中的有益作用。“经络者，所以行气血而荣阴阳，濡筋骨，利关节者也”，本案患者初诊时以手足麻木的经络瘀阻症状最为突出，故选用黄芪、桂枝、鸡血藤益气通络为主方，尽快打开外周循环，恢复气血滋养以控制周围神经病变，同时加用丹参、水蛭粉活血逐瘀改善循环以护心肾，预防糖尿病大小血管病变进一步发展。后期根据病情酌加当归、夜明砂、莪术、三七等意亦在防微杜渐。

2.3 宏观调态 “态”是人体内环境的状态、动态、态势，是中医认识疾病非常独特的视角[2]。所谓调态其本质是调理人体内环境，通过清理病理产物促使机体自身修复能力的发挥，从根本上执简驭繁地诊治疾病，其优势在复杂的慢性多系统性疾病治疗中尤为突出。仝小林以人类生存的四大基本要素即阳光、空气、水和营养物质为基础，加之人生的自然规律老、虚，提纲挈领地提出慢病常见的“十态”，即寒态、热态、燥态、湿态、郁态、瘀态、瘠态、壅态、老态、虚态[15]。而糖尿病在发展过程中主要表现为四“态”，即郁态、热态、虚态和损态[26]，各态可独立存在但常间夹出现。如本例患者就以“虚”态为主，并在病变过程中兼有“瘀”态、“湿”态，又有向“损”态发展的趋势，治当在补虚的基础上兼用活血化瘀，健脾化湿诸法，如“瘀”态常选“化斑汤”或王清任逐瘀汤类方，“湿”态常选用苓桂术甘汤类或二陈汤加减。

2.4 精准打靶仝小林吸收先贤经验、结合现代药理研究成果和自身临床体会，总结了许多行之有效的靶方靶药以提高临床处方用药的精准性，其中有针对疾病的病靶，如本病例中针对周围神经病变的黄芪桂枝五物汤，针对脆性糖尿病的补中益气汤等；也有针对症状的症靶，如针对纳食不佳的焦三仙，针对大便粘、苔白厚腻的生白术等；此外还有针对指标的标靶，如五味子是降转氨酶的标靶药，蒲公英、生薏米是降幽门螺旋杆菌的标靶药，穿山龙是降抗体的标靶药，水蛭粉是降尿蛋白的标靶药等，值得注意的是水蛭有效成分水蛭素在高温下易分解，因此仝小林临床常选用水蛭打粉冲服以有利于有效成分的吸收，只需3～6 g粉剂冲服可以达到90 g入煎剂的效果[27]。