干眼症发病机制及手术治疗研究进展

崇君慈

干眼症是任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，泪膜稳态失衡为其主要特征，可导致患眼不适、视力障碍，其病理机制主要为泪液渗透性增加、泪膜不稳定、眼表损伤、神经感觉异常及眼表炎症等[1]。长久以来，干眼症的危害被忽略，随着人们生活方式的改变，干眼症的患病例数逐年增加，在我国其患病率为10%～15%，且女性患病率较男性更高[2-3]。干眼症的临床症状包括视物模糊、干涩感、畏光等，病情严重者可出现角结膜病变、丝状物黏附、角膜溃疡等，甚至导致失明，严重危害患者眼部健康，影响日常生活及工作[4]。目前临床治疗干眼症的主流方式为人工泪液、药物治疗等，但上述治疗方法对部分患者无效，或可能导致患者出现严重视力障碍，此时，手术治疗十分必要[5]。当前干眼症的发病机制尚未完全明确，本研究对干眼症的发病机制及手术治疗进展进行综述，以期为干眼症的临床治疗提供理论依据。

1 干眼症的发病机制

1.1 泪液渗透压升高及泪膜不稳定

泪膜是一层厚度仅为6～10 μm的动态薄膜，主要用于维持眼表微环境，干眼症发生的核心特征即为泪膜稳定失衡。泪膜的稳态主要依赖于泪液动力学及泪膜各层质量及数量。泪液均匀分布于泪膜表面，通过泪道进入鼻腔形成泪液动态循环。稳定、健康的泪膜可阻碍细菌等抗原形成免疫反应，同时可保护眼表免受外界破坏。泪膜由脂质层、水液层及黏蛋白层三层结构组成，外层脂质层主要降低泪膜表面张力、防止泪膜过度蒸发，增强泪膜结构的稳定性[6]。黏蛋白层是由结膜杯状细胞及眼表上皮细胞分泌形成的，黏蛋白层发生糖基化或分泌量降低均可破坏泪膜稳态[7]。眼表上皮细胞产生的分泌性黏蛋白及膜结合型蛋白对眼表起润滑、保护作用，因此黏蛋白含量降低可导致或加重干眼症。干眼症患者泪液渗透压较健康者更高，不同的渗透压可能导致细胞凋亡、炎症、杯状细胞缺失等[8]。

1.2 炎症

干眼症病理机制复杂且病因繁多，但其共同特征为炎症反应。眼表炎症往往伴随眨眼及泪液反射性增多，或造成角膜知觉迟钝、反射活动减少，均可导致泪液过度蒸发，从而破坏泪膜的稳定状态。反之，泪膜长期处于稳态失衡也可导致炎症反应，从而形成恶性循环。炎症反应机制包括泪腺、眼表浸润的炎症细胞分泌促炎因子，泪液中天然存在的乳铁蛋白等抗炎因子含量降低，以及泪液中蛋白酶和炎症因子的激活。

神经系统调控泪腺的分泌功能，包括高级神经中枢、副交感神经及交感神经。炎症因子可通过刺激淋巴细胞增殖促使其对泪腺进行免疫攻击，同时可作用于交感神经及副交感神经，降低眼表感觉神经活性。白细胞介素-1（IL-1）具有多种生物学功能，在炎症反应中发挥重要作用，其包括IL-1α、IL-1β两种前体形式。IL-1可诱导IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6等炎症因子产生。近期有研究表明，干燥综合征患者泪液分泌与神经递质释放密切相关，而促炎因子IL-1β、TNF-α等可抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱等神经递质的释放，干扰中枢神经调控泪液分泌，导致泪液分泌不足，进而引发干眼症[9-10]。杜婧等[11]实验研究显示，IL-1受体相关激酶1（IRAK1）在干眼症的发展中起重要作用，在角膜中其表达水平在干眼症发生1～2周明显升高，在4周时显著降低；在结膜中1～2周与非干眼症小鼠表达水平对比无显著差异，而在4周时低于非干眼症小鼠。表明在干眼症的疾病进展中IRAK1呈动态变化，推测其可能是通过介导NF-κB调控干眼症进程。研究发现干眼症模型小鼠的泪液中含有较高水平的胸腺基质淋巴细胞生成素，推测该因子通过诱导IL-8的表达及抑制神经递质影响泪液分泌，进而引发干眼症[12]。炎症介质及免疫介质还可通过阻碍结膜杯状细胞增生抑制其功能，导致黏蛋白分泌量降低[13]。

1.3 免疫紊乱

泪液中的角膜层、糖萼层、黏蛋白及结膜上的抗菌防御蛋白（例如溶菌酶、防御素、乳铁蛋白等）组成眼部的先天免疫系统，在眼与外界环境间形成物理屏障，阻隔毒素进入及微生物附着。泪液渗透压升高可激活MAPK，促进炎症因子的分泌，导致炎症介质浸入泪液中，损伤眼表上皮细胞，从而破坏免疫防御系统。

参与干眼症免疫反应的细胞包括单核细胞/巨噬细胞、NK细胞及嗜中性粒细胞。单核细胞透过结膜后可分化为M1、M2两种巨噬细胞，M1细胞参与促炎反应，而M2具有调节作用。研究表明，干燥应激后M1激活，提示干眼症患者眼表组织中的单核细胞主要向M1表型分化。眼表NK细胞的激活或聚集可诱导IL-17、IL-6、γ-干扰素（IFN-γ）等细胞因子分泌，IFN-γ可通过激活Th1细胞并促使其分化损害结膜上皮细胞，并造成杯状细胞缺失[14]。嗜中性粒细胞是免疫应答的第一道防线，正常结膜组织中含量较低，而在症状严重的水液缺乏型干眼症患者眼表组织中大量存在。嗜中性粒细胞在某阶段对角膜起保护作用，其在消耗过程中会激活CD4+T细胞，并加重角膜染色[15]。

1.4 细胞凋亡

干眼症在疾病进展过程中，往往伴随泪腺腺泡细胞及眼表上皮细胞的大量凋亡，破坏眼表组织，干眼症患者中促凋亡因子如Fas呈高表达；存活过久的淋巴细胞可激活炎症反应，具体表现为结膜上皮细胞中CD40、HLA-DR等炎症活化标志物水平升高[16]。

1.5 性激素失调

眼部是性激素的靶器官，泪腺等的分化分泌功能及其形态发育均受性激素调控。雄激素可通过与眼表中的凋亡皮细胞受体、细胞黏附分子及炎症调节因子结合发挥免疫调节作用，引起雄激素缺失的疾病机制同样可导致干眼症发生。单纯的雄激素缺失可加重干眼症病情，但并非干眼症发生的直接原因。研究指出，雄激素表达下调可能激活炎症反应或NF-κB，进而可通过诱导NOS2基因的表达分泌过量一氧化氮（NO），损伤眼表上皮细胞及泪腺组织，引发干眼症[17]。雌激素可通过抑制IL-1、TNF-α、IL-6等因子的分泌与表达降低高渗性刺激，且p38 MAPK通路参与了雌激素的调节作用[18]。林静等[19]研究发现雌二醇降低的雌鼠角膜上皮细胞中bcl-2明显降低，同时bax明显升高，可促进角膜细胞凋亡，提示雌二醇可能起保护作用。然而，王涛等[20]实验研究表明，给予去势雌鼠雌激素治疗后，MMP-1及TIMP-1表达明显上调，抑制泪液分泌，加重干眼症病情，因此临床治疗绝经后干眼症应慎用雌激素。

1.6 氧化应激

眼表干燥状态下氧化-抗氧化平衡受到破坏，促进氧化产物活性氧（ROS）等的释放，同时抑制抗氧化因子超氧化物歧化酶（SOD）及过氧化氢酶（CAT）等的分泌。ROS可破坏脂质、蛋白质等大分子，损害眼表组织[21]。随着干眼症的病情加重，结膜上皮细胞分泌大量一氧化氮合酶（NOS），加重损害结膜上皮细胞。Seen等[22]研究指出，ROS与SOD水平不平衡可导致氧化损伤，并引发炎症。

1.7 神经调节异常

大量神经分布于泪腺、眼表中，可通过神经反射活动调控泪液的分泌、扩散及清洁过程，其中任一环节异常均可破坏泪膜稳定性。眼表炎症可引起神经免疫炎症。交感神经、面神经及三叉神经的失调会诱发干眼症[23]。糖尿病患者角膜神经受损，因此合并糖尿病患干眼症的概率明显升高[24]。眼科手术中若损伤角膜神经，可导致眼部知觉异常、眨眼次数降低，造成干眼症[25]。

2 干眼症的手术治疗

通过不断地对干眼症发病机制进行深入研究，其治疗方法也逐渐完善，干眼症治疗的核心原则为保护患者眼表结构及功能，改善炎症反应，恢复视功能。当前临床常用的治疗方法包括人工泪液、抗炎药、自体血清替代治疗、中医治疗等，均可缓解干眼症症状，然而当患者病情较严重时，上述治疗方法效果欠佳，甚至可能造成视力受损，因此合适的手术治疗十分必要。

邱伟强等[26]对重症干眼症患者分别实施人工泪液治疗及泪点栓塞治疗，结果显示两种治疗方法均可有效缓解患者眼部不适，有助于修复角膜损伤，提高泪膜稳定性，改善视力功能，但相较于人工泪液治疗，泪点栓塞对于泪膜稳定地维持更有效，可明显延长泪膜破裂时间，说明重症干眼症患者更适合接受泪点栓塞手术治疗。邓显峰等[27]应用泪点栓塞术结合中药治疗较为严重的干眼症患者，结果显示联合组患者术后角膜染色、眼部刺痛感、泪膜破裂时间等改善效果均优于单一手术治疗，提示手术治疗联合中药可提高治疗效果。玛琮等[28]应用下泪点封闭术治疗中重度干眼症患者，发现术后患者眼表泪液量明显增加，泪膜破裂时间显著延长。自体腺体移植也是治疗重症干眼症的有效方法，自体游离颌下腺的分泌液成分介于泪液及原位颌下腺液之间，含有表皮生长因子等，更接近生理泪液，且分泌量适中。陈少娜等[29]应用自体颌下腺移植术治疗干眼病，显著缓解患者症状，改善眼表环境。但该手术对显微外科技术要求较高，且手术过程中需要较长时间的全身麻醉。

综上，干眼症发病机制复杂，各机制之间存在一定关系，例如泪液高渗透压可能与炎症等密切相关，而炎症与免疫调节、神经调节、氧化应激等有一定联系。临床上干眼症的发生通常由多种因素共同作用导致，因此应用单一治疗方法效果不理想，需依据患者病情形成个性化治疗方案，提高治疗效果。针对重症干眼症患者，手术治疗是必要治疗手段，可联合中药治疗等提高治疗效果。