川崎病病原体感染作用机制及药物治疗研究进展

黄琴

川崎病是以急性自限性血管炎作为主要病变的一种发热出疹性小儿疾病，又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，好发于5岁以下儿童，发病率高达85%，患儿主要表现为持续性发热、手足水肿、皮疹等临床症状。儿童川崎病属于全球性疾病，具有一定的流行性，有研究推测该疾病与感染有关，可能是多种病原体感染，包括丙酸杆菌、链球菌、逆转录病毒等[1]。儿童川崎病主要采用药物治疗，预后大多良好，但部分患儿可发生呼吸衰竭、休克和心血管系统疾病等并发症，其中冠状动脉瘤发生率高达9%，病情复发患儿占2%[2]。为了提高川崎病患儿的治疗效果，应根据疾病发病机制，采取针对性治疗方法，促进患儿预后的改善。鉴于此，文章阐述近年来儿童川崎病病原体感染与药物治疗的临床研究。

1 川崎病的诊断

川崎病是全身性疾病，可累及心血管、消化系统、呼吸系统、肌肉骨骼、神经系统、泌尿道系统。其主要分为完全性川崎病、不完全性川崎病，其中完全性川崎病诊断标准主要包含6项：持续发热5 d以上；皮疹；非化脓性双眼结合膜充血；急性期手足硬肿、掌跖红斑，恢复期指端膜状蜕皮；非化脓性颈部淋巴结肿大；口唇皲裂、充血，草莓舌。符合以上5～6项，即可诊断为完全性川崎病。若满足以上4项临床表现，应进行冠脉超声检查，证实是否存在冠脉损伤，如存在冠脉损伤，即可诊断为完全性川崎病。不完全性川崎病临床特征少于完全性川崎病，诊断标准：发热5 d及以上，或不明原因发热7 d及以上；C反应蛋白≥30 mg/L，或红细胞沉降率≥40 mm/h；白蛋白≤30 g/L，白细胞≥15×109/L，发病1周后血小板≥450×109/L；冠脉超声提示冠脉损伤。在持续发热基础上，满足其他2～3项其他临床表现，并排除其他疾病，即可诊断为不完全性川崎病。

2 川崎病病原体感染作用机制

2.1 细菌感染

儿童川崎病主要病变为血管炎，发病始动因素与病原菌侵袭引起免疫系统异常活化有关，当患儿受到细菌感染时，激活机体免疫细胞，进而造成炎症反应与免疫系统异常活化，而T淋巴细胞活化是患儿血管免疫损伤的首要因素。目前，已有研究证实患儿冠状动脉损伤与细菌感染具有相关性，相比于细菌培养阴性患儿，细菌培养阳性患儿的冠状动脉损伤占比率较高[3]。许会卿等[4]对261例川崎病患儿进行病原学检查，共有65例发生感染，其中呼吸道感染61例（包括单纯呼吸道感染54例、呼吸道感染合并败血症2例、呼吸道感染合并消化道感染5例）、单纯消化道感染4例。呼吸道感染病原体为溶血性链球菌21株，肺炎链球菌45株，金黄色葡萄球菌2株，肺炎支原体11株，衣原体2株。消化道感染病原体为轮状病毒6株，大肠杆菌3株。廉婕等[5]认为儿童川崎病发病主要与细菌产生的超抗原有关，超抗原能直接发挥免疫抑制作用，并在细胞内直接与主要组织相容性复合体Ⅱ分子相结合，在细胞外结合T细胞受体，进而诱导T细胞的活化增殖。此外，细菌的超抗原还会与T细胞受体的β链相结合，使炎性细胞大量释放，而促炎因子释放则是链球菌中毒性休克综合征、儿童川崎病的重要致病因子。

有研究表明，儿童川崎病发生是因血清中金黄色葡萄球菌蛋白A与中毒休克综合征毒素-1介导的超抗原反应，其作用机制主要为超抗原反应易感基因个体诱导发病[6]。胡冰竹等[7]在金黄色葡萄球菌骨髓炎并脓毒症继发川崎病合并菊池病病例分析中提到，川崎病合并细菌感染患儿表现为间断发热1周，2次血培养和骨髓培养均提示金黄色葡萄球菌，经抗感染治疗后，体温未得到显著降低，随后出现红色丘疹，分布于四肢及躯干，无痒感或痛感。同时在右侧颌下触及肿大淋巴结（2 cm×1 cm），正电子发射计算机断层显像提示双侧颈部、锁骨上、右侧髂窝、腹膜、腹股沟区多发淋巴结代谢增高；多发骨髓代谢增高；脾大。心脏超声显示，右冠状动脉近段局限性增宽，内径约5.6 mm，结合病史、临床表现和超声，符合川崎病诊断。认为因金黄色葡萄球菌感染激活机体免疫系统，产生瀑布式效应，从而引起川崎病发生，故金黄色葡萄球菌感染可作为川崎病的诱因。

2.2 病毒感染

2.2.1 呼吸道病毒 持续发热是川崎病患儿的主要临床症状，发热时间通常超过5 d，而采用抗生素治疗并未出现明显退热效果，这提示该疾病可能与病毒感染有关。近年来，临床一直对该疾病病毒感染作用机制不断深入研究，发现患儿流行病学、临床特征与病毒感染都有着类似的传播模式，考虑病毒感染也可能是儿童川崎病主要病因之一。有研究在125例儿童川崎病患儿血清中检测出呼吸道病毒13例，包括呼吸道合胞病毒2例、流感病毒AB型3例、腺病毒4例和副流感病毒1、2、3型4例，但也不能充分证明呼吸道病毒诱导川崎病发病，患儿合并呼吸道病毒感染时也会检测出呼吸道病毒[8]。因此，对呼吸道病毒感染诱发川崎病发病的病因学还需深入研究。

2.2.2 人细小病毒B19 细小病毒是一种单链的DNA病毒，主要通过自然突变与抗原转移而感染犬科动物，密切接触细小病毒的小儿极易受到病毒侵入。曹玉红等[9]研究报道，病例组B19-DNA阳性率为30.0%，高于对照组的2.5%；病例组B19-VP2-IgM阳性率为23.33%，对照组均为阴性，提示人细小病毒B19可能是儿童川崎病感染发病的主要病原体之一。周南等[10]指出，人细小病毒B19感染合并川崎病患儿均有不同程度心血管损害，冠状动脉扩张发生率高达85.7%。当病毒进入机体，刺激免疫机制，使冠状动脉内含有大量CD8+T淋巴细胞、巨噬细胞浸润，引起动脉内皮细胞损伤，而外周血液循环中CD4+T淋巴细胞表达水平显著提升。因此，人细小病毒B19感染引起T淋巴细胞聚集导致冠状动脉内皮细胞损伤，可能为川崎病发病、发展的主要作用机制。

2.3 衣原体、肺炎支原体感染

2.3.1 衣原体 赖来清等[11]研究报道川崎病合并非细菌性病原微生物感染43例，无感染129例，合并感染患儿冠状动脉病变发生率为35.47%，无感染患儿冠状动脉病变发生率为31.01%，合并感染患儿免疫球蛋白水平显著高于无感染患儿。这表明川崎病合并感染会出现体液免疫功能紊乱，增加冠状动脉损伤风险。衣原体是一种革兰阴性病原体，主要分为沙眼衣原体、肺炎衣原体等，通过呼吸道飞沫进行传播，进而引发支气管炎、肺炎、咽炎，衣原体感染对机体产生损害，激发冠状动脉病变，进而引发血管炎，可能会导致儿童川崎病发生。目前暂无研究表明，衣原体感染与川崎病发病有直接关联。

2.3.2 肺炎支原体 肺炎支原体缺乏细胞壁，无诱发炎症的内毒素，但肺炎支原体脂质相关膜蛋白是主要致炎因子，主要成分为脂蛋白，可与Toll样受体2结合诱导炎症反应，同时也能通过自噬引发炎症反应，产生大量炎症细胞。杨超等[12]研究报道，存在肺炎支原体感染的川崎病患儿平均血小板体积大于非肺炎支原体感染川崎病患儿，心包积液、冠状动脉轻度扩张发生率高于非肺炎支原体感染川崎病患儿，提示肺炎支原体感染与川崎病患儿心血管损伤有一定关系。也有研究认为，肺炎支原体在机体某些组织中存在共同抗原，侵入机体组织后会激活组织自身抗体，产生免疫复合物，强化免疫活化细胞，导致免疫功能紊乱，损伤血管内皮，造成血管炎症病变[13]。同时肺炎支原体的脂质相关膜蛋白还会通过自噬，刺激巨噬细胞分泌促炎因子，活化免疫细胞，发生过度免疫炎症反应，诱发川崎病。

3 川崎病西医药物治疗

现阶段，儿童川崎病治疗以药物为主，包括丙种球蛋白静脉输注、阿司匹林口服等，糖皮质激素治疗主要用于治疗丙种球蛋白静脉输注无反应性患儿。同时肿瘤坏死因子-α阻滞剂也能用于丙种球蛋白无反应性川崎病患儿二线治疗中。

3.1 丙种球蛋白

丙种球蛋白静脉输注是炎性疾病、免疫缺陷病、自身免疫性疾病治疗的替代疗法，川崎病急性期患儿采用丙种球蛋白静脉输注可以降低冠状动脉损伤发生率，大剂量[2 g/（kg·d）]静脉滴注10～12 h，建议诊断明确后尽早使用，晚期治疗患儿发生冠状动脉瘤或冠状动脉扩张风险较高[14]。如使用一次丙种球蛋白36～48 h后患儿仍有发热或重要指标仍较高，或冠状动脉持续扩张，可再次采用丙种球蛋白治疗。胡彪[15]指出丙种球蛋白的不同剂量也会影响治疗效果，高剂量丙种球蛋白（2 g/kg，1次/d）静脉滴注患儿的临床总有效率为92.3%，高于低剂量丙种球蛋白（400 mg/kg，1次/d）静脉滴注患儿的69.2%，IL-6、IL-8、TNF-α等血清炎症因子水平显著低于低剂量患儿，手足肿胀、颈部淋巴结肿大、黏膜充血症状缓解时间短于低剂量患儿。丙种球蛋白作为一种免疫球蛋白，可直接进入机体中，对免疫调节细胞产生作用，负反馈纠正体液紊乱，减少内皮细胞抗体，改善细胞过度免疫症状。增加该药使用剂量，能提高血药浓度，充分作用于血管内皮细胞表面，与单核巨噬细胞结合，阻断免疫机制，调节特异性受体表达，中和抗体，更突出地减轻血管炎症，快速缓解各临床症状。值得注意的是，川崎病治疗前发热时间会影响丙种球蛋白耐药，王薪等[16]报道在治疗前发热时间超过4 d的川崎病患儿中，丙种球蛋白耐药率较高，血钠水平较低，认为治疗前发热时间长，会增加丙种球蛋白耐药性，而耐药性增加与血钠水平降低具有相关性。因此，针对发热时间过长的川崎病患儿，需及时调整治疗方案，避免单纯采用丙种球蛋白而产生耐药性，影响疗效，延误病情。

3.2 阿司匹林

阿司匹林具有抑制血小板凝集的作用，还能抗氧化、抗炎，抑制冠状动脉粥样硬化，降低冠状动脉继发性损伤发生率。在川崎病急性期治疗中，阿司匹林直接作用于患儿下丘脑体温调节中枢，扩张外周血管，增加患儿出汗散热，同时还能与机体环氧化酶活性部位发生反应，抑制环氧化酶活性，阻断花生四烯酸转化为血栓烷A2，发挥抗血小板凝聚作用，从而避免患儿冠状动脉血管出现栓塞，缓解血管炎症反应，从而改善其病情。因此，阿司匹林已成为儿童川崎病标准治疗方案的一线药物。单纯采用阿司匹林治疗效果有限，该药物可与丙种球蛋白联合治疗川崎病，可以显著提高患儿的治疗总有效率[17]。值得注意的是，长期大剂量采用阿司匹林会诱发瑞氏综合征，故用药期间需密切观察患儿不良反应情况。文献[18]《阿司匹林在川崎病治疗中的儿科专家共识》指出，对于川崎病急性期患儿，阿司匹林用量为30～50 mg/（kg·d），分2～3次口服，直至退热72 h后或发病14 d后，用量降至3～5 mg/（kg·d），维持顿服，持续口服6～8周，针对发生冠状动脉损伤患儿，应持续口服治疗至冠状动脉正常。

3.3 糖皮质激素

免疫系统异常激活血管炎症在川崎病发病、发展中起到关键作用，通过采用调节免疫药物治疗，缓解炎症，可减轻川崎病患儿的症状。糖皮质激素具有缓解机体炎症反应的作用，在冠状动脉损伤疾病中具有显著的治疗效果。但单独采用糖皮质激素会增加川崎病患儿冠状动脉损伤的风险，还会形成血栓。因此，在川崎病初次治疗中，有些专家认为在丙球联合阿司匹林抗炎的基础上，早期使用糖皮质激素（强的松2 g/kg，分2次使用）治疗，既能缓解患儿发热症状，还能减少丙种球蛋白抵抗[19]。张慎荣等[20]研究报道，糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗患儿的退热时间短于单纯丙种球蛋白治疗患儿，超敏C反应蛋白、IL-6水平均低于单纯丙种球蛋白治疗患儿，冠状病变发生率为50.00%，略高于单纯丙种球蛋白治疗患儿的47.62%，但组间比较不存在显著差异。宋庆梅[21]报道，采用甲基强的松龙联合乌司他丁治疗川崎病，效果显著，乌司他丁具有清除自由基作用，可阻断IL-6表达，改善血管内皮炎症损害，还能降低多形核白细胞活性，拮抗纤维蛋白破坏作用，预防冠状动脉狭窄、冠状动脉瘤。甲基强的松龙对胰蛋白酶具有抑制作用，可抑制多形核白细胞活性，改善血管内皮功能，减轻炎症。两种药物联合应用可抑制核因子κB蛋白活性，减少促炎细胞因子产生和释放，促进川崎病患儿病情转归。

3.4 TNF-α阻滞剂

血清TNF-α水平高表达与川崎病患儿冠状动脉瘤发生有一定关联，故TNF-α阻滞剂在治疗川崎病和预防患儿冠状动脉瘤形成中具有显著效果。临床常用的TNF-α阻滞剂包括英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗等。渠宁等[22]研究报道，英夫利昔单抗治疗组血清C反应蛋白、白细胞、IL-12、IL-6、TNF-α水平均低于丙种球蛋白第二次冲击治疗组，冠状动脉中度扩张发生率低于丙种球蛋白第二次冲击治疗组，两组不良反应发生率无显著差异。这表明英夫利昔单抗治疗丙种球蛋白初治无反应性川崎病的效果较理想。此外，颜凯等[23]研究指出，英夫利昔单抗联合阿托伐他汀治疗川崎病，能显著降低患儿一氧化氮合酶、血清N末端脑利钠肽前体水平，改善其高血脂情况，同时不良反应发生率与阿托伐他汀单独使用相比无明显差异。由此可见，TNF-α阻滞剂在儿童川崎病治疗中发挥显著作用。TNF-α会诱导炎性细胞因子释放，介导微生物感染，而采用英夫利昔单抗与TNF-α特异性结合，阻断其生物活性，进而达到控制炎症，缓解病情的目的。在川崎病治疗中，英夫利昔单抗可抑制内皮细胞、巨噬细胞释放前列腺素，阻止炎性细胞聚集和迁移，减少IL-6、IL-1等细胞因子的释放，缓解炎症对冠状动脉的损害。

3.5 其他免疫抑制药物

近年来，临床还会采用其他免疫抑制药物治疗儿童川崎病，包括托珠单抗、环孢素、环磷酰胺，邹丽霞等[24]采用托珠单抗治疗不完全川崎病合并特发性关节炎患儿，可有效改善患儿炎症反应和皮疹症状。托珠单抗是一种重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，可竞争性结合可溶性和膜结合型的IL-6受体，进而减少免疫球蛋白分泌，并降低T细胞活性，抑制促炎因子活性，对减轻川崎病患儿过度免疫反应具有积极作用。刘志敏[25]在难治性川崎病个例治疗分析中，对患儿采用英夫利昔单抗、乌司他丁、激素、环磷酰胺等药物治疗，取得了不错的效果。难治性川崎病可诱发心肌梗死、心肌缺血，甚至增加猝死风险，治疗难度高，而在常规治疗中采用环磷酰胺，可以增强免疫抑制作用，避免免疫球蛋白耐药性增强影响疗效。环磷酰胺是一种抗肿瘤药物，也可作为免疫抑制剂，进入机体后，先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化为醛磷酰胺，在转运组织中，形成磷酰胺氮芥，发挥抗肿瘤作用，与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，也干扰RNA合成。同时环磷酰胺能减少B细胞和T细胞，抑制体液免疫和细胞免疫。Okada等[26]、Suzuki等[27]研究表明，环孢素在川崎病患儿治疗中也可以发挥显著效果。环孢素是一种由11个氨基酸环状多肽组成的强力免疫抑制剂，主要用于治疗银屑病、预防同种异体器官移植后出现的排斥反应，具有调节T淋巴细胞功能的作用。该药物作为高效免疫抑制剂，应用于川崎病治疗中，可抑制患儿T淋巴细胞过度激活，减轻微生物感染超抗原诱导的免疫应答反应，纠正免疫功能紊乱。

3.6 抗生素

实际上，单纯采用抗生素治疗儿童川崎病并无明显效果，但对于存在病原体感染的川崎病患儿而言，在一线治疗方案中联用抗生素可以发挥增效作用。温颖[28]研究报道，川崎病合并肺炎支原体感染需要根据病菌培养和药敏测试结果，选择合适的抗生素治疗，阿奇霉素、利福霉素敏感性较高，罗红霉素、克拉霉素耐药性较高，同时采用大环内酯类抗生素药物治疗有效率高达97.4%。

4 川崎病中医药物治疗

川崎病最早见于《诸病源候论》中，中医学认为该病与湿热毒邪耗伤气阴有关，小儿阴常不足，气阴两虚，津亏液少，血性不畅，导致血流滞于经络，造成心脉瘀滞[29]。根据川崎病症候，以益气养阴、活血化瘀、清热解毒作为主要治疗原则。近年来，中药逐渐应用于川崎病临床治疗中，发挥辅助治疗的作用。刘青[30]、郭倩等[31]研究报道，对川崎病患儿采用银翘散联合阿司匹林与丙种球蛋白治疗，消热时间、淋巴结缩小时间、黏膜充血消失时间显著缩短，血清炎症指标显著降低。这表明中西医联合可显著控制川崎病患儿炎症反应，增强治疗效果。这是因为银翘散药方中的金银花、连翘可清热解毒；薄荷、牛蒡子可疏散风热；竹叶、荆芥可清上焦热；芦根清热生津。诸药合用共奏清热解毒、滋阴生津的功效，配合西药治疗发挥互补作用。

5 川崎病并发症

川崎病通常会累及其他脏器，引发不同并发症，加重患儿病情。因此，临床应重视儿童川崎病并发症的发生，及时发现和治疗，以改善患儿预后。王昊等[32]对川崎病并发肺内多发结节患儿进行回顾性分析，发现患儿免疫学、病原学和肿瘤相关检查结果均为阴性，临床表现为发热、鼻塞、偶咳，肺部CT显示双肺散在斑片状结节影和实变，采用抗感染治疗后，咳嗽加重，仍出现发热症状，继续给予抗感染治疗与免疫球蛋白静脉滴注，患儿症状逐渐缓解。由此可见，川崎病合并肺内结节患儿经抗感染联合免疫球蛋白治疗后，川崎病症状好转。川崎病并发肺内多结节在临床较常见，该病患儿表现为流涕、闭塞和咳嗽等轻微症状，少数患儿无呼吸道症状。伴呼吸系统症状患儿的川崎病表现并不典型，容易被误诊为肺炎或呼吸道感染。部分川崎病并发呼吸系统损害患儿肺部影像学显示双肺纹理紊乱、增加，可能还伴有气胸或胸腔积液表现。由此可见，川崎病患儿多伴有呼吸系统受累表现，这可能与呼吸道感染有一定关联。故认为川崎病能引起呼吸道感染，进而累及肺部血管，导致肺内结节形成。此外，川崎病可并发颈部软组织炎症、咽后壁脓肿，今年厦门市儿童医院遇见3例类似疾病，其中有1例使用强效抗感染治疗，对疾病整个过程可能帮助不大（因病例数少，需验证）；川崎病并发急性腮腺炎病例经过免疫球蛋白、抗感染治疗后，预后较好。川崎病并发其他风湿性疾病，如过敏性紫癜、类风湿性关节炎，目前病因尚不明确，部分专家认为是某种感染（链球菌/逆转录病毒）引起免疫异常，类似病例也有报道[33]。

此外，川崎病还会累及胃肠道、胰腺、肝脏等脏器。川崎病患儿处于急性发热期时，会出现中小动脉和多器官组织全身炎症，可能引起急腹症。近年来，川崎病合并急腹症逐渐被报道，但具体发病情况尚未可知，同时患儿临床表现呈多样化，故临床需了解川崎病合并急腹症发病机制、临床表现特征，对患儿治疗和预后具有重要指导作用。有研究认为，川崎病患儿伴急腹症可能与腹部脏器动脉内皮损伤性炎症反应有关，肠黏膜细菌产生外毒素，激活免疫系统，使腹部脏器内皮细胞热休克蛋白水平提升，从而造成动脉内皮炎症反应[34]。川崎病并发急腹症患儿主要表现为呕吐、腹痛、腹胀、黄疸等症状，在影像学和实验室检查中，脏器显示特异性改变。当该疾病患儿腹部症状较严重时，会覆盖川崎病典型表现，错失最佳丙种球蛋白治疗时间，容易增加耐药性风险和冠状动脉损伤风险。因此，针对出现呕吐、腹痛表现，并伴随发热、皮疹等多系统症状患儿，应警惕川崎病的可能性，及时确诊和给予丙种球蛋白治疗，尽量避免不必要开腹探查。当川崎病累及神经系统时，因川崎病症状不足，临床多考虑中枢神经系统感染、脓毒血症，进行强效的抗感染治疗。目前，有研究报道一例川崎病合并上消化道出血患儿，是因多种炎症介质损伤血管内皮细胞，累及胃肠道，最后发生出血[35]。也有研究报道一例川崎病合并重度贫血患儿，是因阿司匹林抑制前列腺素合成，破坏胃黏膜疏水保护屏障所致[36]。

6 总结与展望

目前病原体感染在川崎病的作用机制尚未完全阐明，可能与病原体感染刺激机体免疫系统过度活化有关，现阶段，儿童川崎病药物治疗主要包括丙种球蛋白、阿司匹林、糖皮质激素、TNF-α阻滞剂等，均发挥显著效果，其中糖皮质激素、TNF-α阻滞剂主要用于丙种球蛋白无反应性川崎病补救中，使患儿病情得到有效控制，预防冠状动脉损伤。目前，儿童川崎病发病病因和诊治的研究已获得一定的进展，但具体机制还未明确，同时抗生素药物在儿童川崎病病原体感染治疗中的效果尚未得到大量研究的证实。对此，临床未来还要对儿童川崎病发病分子生物学方面做进一步研究，为临床治疗提供新思路，改善患儿预后。