右美托咪定对心脏瓣膜置换术患者体外循环期间局部脑氧饱和度及POCD的影响

张东莹，马 龙，王甲正，陈永学

(河北省邯郸市中心医院麻醉科，河北 邯郸 056001)

心脏瓣膜病是临床常见心脏病类型之一，主要指脏器内瓣膜因退行性改变、先天畸形、缺血坏死、创伤等诸多原因引起病变，促使血流流动异常引起心脏功能紊乱，最终引起该病发生[1]。心脏瓣膜置换术是一种采用合成材料制成的人工机械瓣膜制成的一种生物瓣膜替换的手术，具有较好的耐力与持久性，在临床中广泛使用。但研究发现，部分患者置换术后存在一定程度的脑损伤，尤其以术后认知功能障碍(postoperative congnitive dysfunction，POCD)最为常见，给患者生活以及临床治疗效果带来诸多影响[2]。数据显示，由于体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)期间脑组织低灌注与微血栓引起大脑缺氧缺血损伤，POCD发生率可高达30%～65%[3]。因此加强术中监测，采用必要的药物治疗对降低术后脑损伤具有重要意义。右美托咪定是一种新型的α2肾上腺素能受体激动剂，具有发挥镇静镇痛、抑制交感神经兴奋以及无呼吸抑制的作用[4]。近几年研究显示，心内直视手术中静脉输注右美托咪定可有效降低CPB期间患者的脑代谢率[5]。基于此，本次研究通过分析心脏瓣膜置换术中静脉输注右美托咪定对患者脑氧饱和度(regional cerebral oxygen saturation，rSO2)以及认知功能的影响，为临床治疗提供参考依据，现报告如下。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选取本院2017年6月—2021年12月收治的择期于CPB下行心脏瓣膜置换术患者80例，年龄18～58岁，平均(38.93±10.24)岁；男性43例、女性37例。随机分为对照组与观察组，均40例。观察组男性22例、女性18例；年龄22～57岁，平均(39.02±10.39)岁；心功能分级：Ⅱ级25例、Ⅲ级15例；手术时间107～184 min，平均(147.09±19.29)min；CPB时间75～117 min，平均(93.04±15.09)min。对照组男性21例、女性19例；年龄21～55岁，平均(38.69±10.47)岁；心功能分级：Ⅱ级23例、Ⅲ级17例；手术时间105～182 min，平均(145.34±20.17)min；CPB时间78～116 min，平均(92.18±15.27)min。两组基线资料的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：①所有患者术前心功能为Ⅱ或Ⅲ级；②年龄>18岁；③患者或家属知情同意并签署知情同意书；④身体状态良好，耐受手术治疗。排除标准：①合并肝、肾重要脏器疾病者；②合并恶性肿瘤疾病者；③合并脑血管疾病、精神病史者；④术前简易智能量表(mini-mental state examination，MMSE)评分低于24分；⑤二次手术患者；⑥对研究中使用药物或成分敏感者。

本研究经医院医学伦理委员会批准。患者知情同意并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1麻醉方法 患者术前常规禁饮禁食，入室后面罩吸氧后连接多功能监护仪、麻醉深度监测仪、氧饱和度监测仪。开放外周静脉后行桡动脉以及右侧颈内静脉穿刺置管。监测患者平均动脉压(mean artery pressure，MAP)、心率、心电图、血氧饱和度、中心静脉压等。观察组麻醉诱导前静脉泵注负荷剂量0.5 μg/kg右美托咪定，并于10 min内完成，再以0.5 μg·kg-1·h-1维持至手术结束。对照组则静脉泵注生理盐水。两组患者均静注0.05 mg/kg咪达唑仑、1.0～2.0 μg/kg舒芬太尼、0.3 mg/kg依托咪酯、0.6 mg/kg罗库溴铵行麻醉诱导。气管插管后机械通气，氧流量设置为1.0～2.0 L/min，潮气量为6.0～8.0 mL/kg，呼吸频率为10～13次/min，呼气末二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PCO2)维持在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。并依次静脉泵注4～6 mg·kg-1·h-1异丙酚、0.6 mg·kg-1·h-1罗库溴铵，间断输注1.0 μg/kg舒芬太尼维持麻醉，BIS值维持在40～50。

1.2.2CPB管理 采用STOCKERT型体外循环机，2.0～2.5 mg/kg肝素后，ACT维持>480 s时建立CPB并进行搏动性血流灌注。浅低温，鼻咽温设置为30～32 ℃，灌注流量设置为2.2～2.4 L·m-1·min-1，MAP设置为50～80 mmHg，降温速率为0.5～1.0 ℃/min，复温速率0.2～0.3 ℃/min。

1.3观察指标

1.3.1局部rSO2术中连续监测脑饱和度，记录术前(T0)、诱导前(T1)、诱导后至CPB开始前(T2)、CPB开始至降温末(T3)、CPB降温末至复温初(T4)、CPB复温初至停机(T5)、停机后30 min(T6)各时间段左侧与右侧rSO2水平。

1.3.2血气指标 记录T0～T6各时间段PCO2、血细胞比容(hematocrit，HCT)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、平均动脉压(mean artery pressure，MAP)等血气指标及炎症因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)的变化。

1.3.3MMSE评分 分别于术前、术后7 d采用MMSE评分评估患者的术后认知功能，分值0～30分，得分越低其认知功能障碍越严重。记录术后POCD发生率：MMSE评分低于24分或术后评分比术前降低2分可诊断为POCD。

1.4统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行统计处理。计数资料比较采用χ2检验；计量资料组间比较采取重复测量的方差分析和独立样本t检验及配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1手术情况比较 两组患者手术时间、CPB时间方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组手术情况比较Table 1 Comparison of the operation conditions of two groups

2.2不同时间段血气指标比较 两组患者PCO2、HCT、Hb、MAP在不同时点间差异有统计学意义(P<0.05)，组间及组间·时点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同时间段血气指标比较Table 2 Comparison of blood gas indexes in different time periods

表2 (续)

2.3不同时间段rSO2水平比较 两组患者左侧rSO2、右侧rSO2的组间、不同时点间以及组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同时间段rSO2比较Table 3 Comparison of rSO2 in different time periods

2.4不同时间段应激指标因子比较 两组患者血清TNF-α、IL-6的组间、不同时点间以及组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同时间段应激指标水平比较Table 4 Comparison of stress index levels in different time periods

表4 (续)

2.5术后认知功能比较 术后7 d，两组MMSE评分均降低，观察组高于对照组(P<0.05)。观察组术后POCD发生率为2.50%(1/40)，低于对照组17.50%(7/40)，差异有统计学意义(χ2=5.000，P=0.025)。见表5。

表5 两组术后MMSE评分比较Table 5 Comparison of postoperative MMSE scores between two groups 分)

3 讨 论

心脏瓣膜置换术是临床常见手术类型之一，也是治疗风湿性瓣膜病最有效的一种方法，随着医疗设备的不断革新、麻醉与CPB技术的不断提高，临床治愈率不断提高，有效降低病死率与术后并发症[6]。文献指出，由于心脏手术创伤性较大，患者经历CPB、降温复温、再灌注损伤等诸多过程后，部分患者置换术后存在不同程度的脑损伤，出现精神错乱、社交能力与记忆力受损等认知障碍，即POCD[7]。已有研究证实，围手术期应激反应、炎症反应、CPB、麻醉药物等均是心脏手术后并发POCD的重要危险因素[8]。CPB是一种非生理状态，对患者机体内环境影响较大，当体温变化时，血液稀释会引起HCT、Hb水平波动、PCO2变化均会影响脑氧代谢，脑氧供需平衡失衡[9]。右美托咪定是一种新型的α2-肾上腺素能受体激动剂，具有镇痛镇静、抗焦虑与交感神经的作用。临床研究显示，右美托咪定在腹腔镜下胆囊切除术中具有降低POCD发生率的重要作用[10]。

右美托咪定在抑制手术创伤引起的应激反应同时还可以有效维持机体血流动力学的稳定，目前在心脏手术中使用范围不断扩大。α2-肾上腺素能受体主要分布于机体中枢神经系统交感神经末梢，与右美托咪定结合后可产生不同效应。研究显示，右美托咪定与脊髓背脚α2受体结合后可抑制疼痛信号传导产生镇痛作用，还可直接作用于外周神经纤维，通过抑制其传导进而发挥镇痛作用[11]。与突触前膜α2受体结合后通过抑制去甲肾上腺素的释放从而降低儿茶酚胺水平，以减轻麻醉引起的应激反应，促使血流动力学维持稳定状态[12]。本研究结果显示，CPB开始至降温、CPB复温至停机时两组患者rSO2水平与麻醉诱导前相比有效下降，但对照组下降趋势更为显著，提示手术时输注右美托咪定可有效改善CPB期间患者脑氧失衡状况。其原因分析为右美托咪定通过降低CPB期间脑组织代谢率与脑氧摄取率的作用，同时通过降低交感神经活性以及抑制儿茶酚胺释放机制以减轻对脑缺血区的损伤。

本研究结果还显示，CPB开始到降温、CPB停机30 min时两组患者TNF-α与IL-6水平呈不同程度升高，观察组低于对照组；术后7 d，两组患者MMSE评分均降低，但观察组MMSE评分高于对照组，提示观察组术后认知功能损伤程度较轻。同时，观察POCD发生率为2.50%显著低于对照组17.50%，提示右美托咪定具有降低POCD发生率的重要作用，对患者认知功能损伤较轻。其原因分析为右美托咪定通过降低CPB期间脑组织代谢率以及氧摄取率，促使脑氧代谢失衡阶段的rSO2水平升高，进而减轻因灌注不足引起的脑损伤，最终降低POCD发生率。研究证实，手术创伤引起的应激反应、炎症反应、器官缺血等因素均是造成术后脑损伤的重要原因[13]。右美托咪定具有较为强大的抗炎作用，可直接减少TNF-α与IL-6生成，从而抑制炎症反应发生及程度。手术创伤会促使外周免疫系统激活，并对巨噬细胞、单核细胞等产生一定的刺激作用，从而引起炎症反应发生，进而通过影响神经递质产生、突触可塑性等机制造成认知功能损伤[14]。IL-6主要在胶质细胞、以及神经元中有所表达，对机体防御免疫、炎症反应上发挥重要作用，对中枢神经系统细胞的生长与分化具有重要影响，并参与脑损伤过程。IL-6水平表达正常时对机体神经元具有一定的保护作用，而浓度升高时则会损伤神经元，从而促使脑损伤发生。TNF-α具有广泛的生物学活动[15]，在免疫调节、炎性反应、神经系统、内分泌系统等中均发挥重要作用。最新研究显示，TNF-α通过影响神经突触可塑性以及抑制神经元生长分化过程，参与POCD发生。黎昆伟等[16]研究中证实，右美托咪定具有降低CPB期间IL-6、TNF-α水平的作用，从而有效抑制炎症反应发生，降低POCD发生率。本研究结果与之一致。综上，右美托咪定通过发挥其抗炎作用降低脑缺血过程中炎症反应引起的损伤，促使POCD发生率减少。

综上所述，心脏瓣膜置换术中预充右美托咪定并维持剂量至术毕，可有效降低CPB期间IL-6、TNF-α等炎性因子释放，通过抑制炎症反应、增加rSO2，从而有效改善患者脑氧供需状态，降低脑损伤程度以及认知功能损伤程度，从而降低POCD发生率。