介入二尖瓣成形治疗的发展现状

蔡振侠 郑奇军 陈旭

二尖瓣关闭不全（mitral regurgitation，MR）是心脏外科的常见疾病，是指心脏收缩期左心室血液反流进入左心房的一种病理状态。二尖瓣是位于左心房和左心室之间保证血液单向由左心房流入左心室的一个复杂解剖结构，由左心房壁、二尖瓣环、二尖瓣叶、腱索、乳头肌和左心室壁这六部分组成，其中任何结构发生病变均可能导致二尖瓣功能障碍。根据病因，MR可分为原发性和继发性：原发性MR（primary MR，PMR），又称退行性MR（degeneration MR，DMR），是由二尖瓣自身结构异常所引起的二尖瓣反流；继发性MR（secondary MR，SMR），又称功能性MR（functional MR，FMR），由左心室或左心房结构或功能异常引起 。美国梅奥医学中心调查指出，随年龄增长各类瓣膜疾病的发病率均逐渐升高，在65～74岁人群中MR发病率为6.4%，在75岁以上人群中高达9.3%［1］。我国阜外医院也调查指出MR发病率与年龄正相关，在65岁以上人群中，轻度（1+）MR发病率高达23%，中重度（2+～4+）MR发病率达到2.2%［2］。

欧洲和美国指南推荐将外科二尖瓣成形作为MR患者的主要治疗选择［3］，但在MR患者（尤其是在SMR患者）中，手术风险过高的患者比例不断增加，因此并非所有患者均能耐受外科手术治疗，而微创、安全性更高的介入二尖瓣修复技术为MR患者的治疗提供了新选择［4］。近年来，世界各地涌现出了多种介入治疗装置，如缘对缘成形系统、瓣环成形系统、腱索置入系统等，介入二尖瓣修复技术在临床上得以广泛开展。本文将对目前的介入二尖瓣成形系统进行回顾总结。

1 经导管二尖瓣缘对缘成形（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）装置

1. 1 MitraClip系统

上世纪90年代初，Alfieri等［5］开发了一种治疗二尖瓣脱垂的外科技术，其方法是将脱垂瓣膜边缘与对侧瓣膜边缘吻合，形成双孔二尖瓣，即“缘对缘”技术（Alfieri’s技术）。MitraClip系统是一种TEER装置，是目前全球应用最广泛的介入二尖瓣修复器械。迄今为止，已有50多个国家/地区的110 000多例患者接受了MitraClip手术。MitraClip系统是一个带有可置入夹子的导管系统，大致结构如图1～2所示，MitraClip的操作通过股静脉路径，简要步骤如图3所示［6］。

图1 MitraClip 装置结构

图2 MitraClip 的两个夹臂

图3 MitraClip 操作步骤 A. 通过房间隔穿刺传送；B. 夹子在左心房内朝向二尖瓣反流区域；C. 夹住瓣膜； D. 已置入的夹子在舒张区的状态

自MitraClip问世以来，许多研究证明其在临床上的有效性和安全性均较高，并分别于2013年和2019年在美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准下用于DMR和FMR［7-17］。其中EVEREST Ⅱ［7］（Endovas-cular Valve Edge-to-Edge Repair Study Ⅱ）可谓MitraClip的里程碑试验。

EVEREST Ⅱ研究［12］纳入了MR患者共279例，其中94.6%的患者MR程度≥3+（即中-重度或重度），按2 ∶ 1的比例随机分为MitraClip组和手术组。结果显示MitraClip组的安全性明显高于手术组。1年随访时两组患者的左心室舒张末期容积均得到改善，以手术组左心室舒张末期容积减少得更明显。这说明与传统外科手术相比，MitraClip虽在改善二尖瓣反流方面效果稍差，但有更高的安全性，在改善终点事件方面两者效果则无明显差异 。

2019年发表的COAPT试验［8］结果也进一步证实MitraClip的疗效。其试验结果表明，与单纯药物治疗相比，使用MitraClip行二尖瓣修复是安全的，且可有效降低SMR的严重程度，降低住院率和死亡率。2021年谭冠昶等［9］对在中国澳门镜湖医院接受MitraClip治疗的重度MR患者25例进行回顾性分析，所纳入病例均为经心脏团队评估确认为手术风险高的重度PMR患者或经正确的保守治疗后心力衰竭症状仍严重的重度FMR患者。研究结果显示25例患者术后二尖瓣反流面积和肺动脉收缩压均较术前明显下降，且中期随访显示MR症状均有显著改善。2022年初，高漫辰等［10］的多中心临床研究回顾性分析了2021年使用MitraClip装置完成经导管二尖瓣修复术的36例患者的临床资料，结果显示所有患者手术均顺利，术后二尖瓣反流程度下降≥2+，术后第3天MR程度≤2+患者占91.7%。这也说明MitraClip装置的有效性。MITRA-FR试验［11］（percutaneous repair with the MitraClip device for severe functional/secondary mitral regurgitation）设计与上述COAPT试验基本相同，而两试验的结果却相互矛盾（治疗组与对照组对比，其疗效和死亡率均无明显差异，且治疗组中有14.6%的患者出现MitraClip器械相关并发症），但这些结果中的差异可以通过纳入患者的特征来解释：（1）由于对MR分度的参考标准不同，与COAPT试验相比，MITRA-FR纳入的二尖瓣反流患者其反流面积更小（平均为0.31 cm2比0.41 cm2），左心室扩张（心室重构）更为严重（左心室舒张末期容积135 ml/m2比101 ml/m2），也就是说，MITRA-FR的患者心力衰竭可能更多归因于心室功能障碍；（2）COAPT试验纳入的患者均接受了指南指导的药物治疗，而MITRA-FR试验并未根据指南对患者规范使用药物，也未在长期随访记录用药情况［12］。这二者在结果上的冲突也提醒了临床医师在对患者施行MitraClip治疗时应严格把握适应证，也要重视术前术后的规范药物治疗。

正因MitraClip的实用性、有效性突出，其设备被广泛改进，新产品不断问世。2016年，推出了第二代设备（MitraClip NT）。2018年年中，美国FDA批准了第三代MitraClip系统（即MitraClip NTR/XTR系统）在临床上的应用，该系统具有先进的转向、导航和定位功能，设备的传递性能和精度均有所提高。2019年Praz等［13］多中心临床研究显示，MitraClip XTR装置的操作成功率较高，在107例接受治疗的患者中，100例（93.5%）的操作取得成功，治疗期间无死亡病例，且MitraClip第三代产品对二尖瓣反流的降低程度（77%≤1+）比EVEREST Ⅱ试验中体现的MR降低程度更大［14-15］。2019年，MitraClip第四代产品被投入临床使用［16］。MitraClip第四代系统可以独立抓取前、后二尖瓣叶，且有4种不同大小的尺寸可供选择，并能够连续监测左心房压力，实现了手术过程中对血流动力学进行实时监测。Chakravarty等［17］对59例接受MitraClip第四代产品治疗MR患者进行了回顾性分析，其中57例患者（96.6%）在30 d内，MR程度降至≤2+，且未出现术中死亡及器械相关并发症。MitraClip各代产品简要特点如表1所示。

表1 MitraClip 各代产品简要特点

1. 2 Pascal系统

Pascal系统（Edwards Life Sciences， Irvine， CA）是继MitraClip后第二个经股静脉-房间隔穿刺的TEER系统，于2019年2月获得欧盟CE（Conformite Europeenne）认证。相比MitraClip系统，Pascal系统有一些独特的功能：其设计便于装置在左心系统中导航，并提供高度的稳定性。装置中心有一个10 mm的垫片，用于减少被抓取的瓣叶上的张力，改善MR的复位，且该系统可以独立抓取瓣叶［18］。

2017年在欧洲、加拿大和美国进行的一项多中心临床研究是第一项关于Pascal系统试验结果的研究［19］。该研究纳入了23例纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级≥Ⅱ级的症状严重的MR患者，其中大多数患者的解剖复杂，术前判断为无法成功置入MitraClip装置，在置入Pascal装置后，74%的患者术后MR程度改善至0+或1+，96%的患者改善至2+或以下，术后30 d死亡率为13%。此外，CLASP研究也是一项关于Pascal系统的多中心前瞻性临床研究，共纳入了124例MR程度3+～4+级、NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级且经规范药物治疗无效的MR患者（其中FMR 85例，DMR 39例）使用Pascal装置行介入二尖瓣成形治疗。2019年，Lim等［20］报道了2017年6月至2018年9月入组的62例患者术后30 d的临床结果，结果显示除1例死亡外，62例患者中有59例患者取得手术成功且术后30 d未出现重大不良事件，48例患者的MR程度降低至≤2+；2年随访结果显示，原纳入的124例患者中全因死亡率为19例（15.3%），存活的105例患者有82例残留MR≤1+，102例MR≤2+。另外，FDA于2019年批准了CLASP ⅡD/ⅡF，这是一项前瞻性、多中心的随机对照试验［21］，纳入标准为：年龄≥18岁、MR程度≥3+、手术风险高并经当地心脏中心确认为适合行TEER术DMR患者，旨在评估Pascal系统与MitraClip设备的安全性和有效性。2021年报道的CLASP ⅡD早期临床结果［22］显示：其所纳入的45例患者均成功置入Pascal系统，术后30 d的严重不良事件发生率为8.9%，在疗效方面，73%的患者达到MR程度≤1+，98% 的患者达到MR程度≤2+，这也进一步验证了Pascal系统的安全性和有效性。

1. 3 Valve lamp系统

Valve lamp系统是由我国复旦大学附属中山医院联合上海捍宇医疗科技有限公司研发的经股动脉或心尖穿刺的TEER系统。与MitraClip相比，其输送系统型号更小（14 F）、操作简便、且有多种尺寸可供选择。不同于MitraClip的依靠上臂向下臂摆动挤压完成二尖瓣前后瓣叶的夹合，Valve lamp是依靠上臂向下臂整体平移靠拢来完成瓣叶对合的，这使得其捕获空间更大。另外，Valve lamp的手术操作用时较短。国内有相关学术展示指出Valve lamp的平均导管操作时间仅为36 min，远低于MitraClip（平均接近157 min）。

在Valve lamp系统的基础上，复旦大学葛均波院士团队进一步研发了Valve Clasp系统，目前该系统已成功置入人体，后续情况有待进一步报道。

1. 4 DragonFly

DragonFly是我国杭州德晋医疗生产的TEER系统，该产品具有以下特点：（1）其封堵网设计可进一步降低中心反流，减少瓣叶应力，避免瓣叶损伤；（2）具有单独夹取瓣叶的功能；（3）具有多种尺寸的夹子以适应不同的瓣叶情况。2021年该系统已完成FIM试验，患者手术结果均良好。目前已正式开展临床试验。

2 二尖瓣瓣环成形系统

二尖瓣瓣环成形术是外科治疗MR的重要术式，介入二尖瓣瓣环成形术也是二尖瓣反流介入治疗的重要方向。按其工作机制不同可分为直接成形和间接成形2种装置。间接成形术是通过在冠状窦口和冠状窦远端之间放置器械，再借助连接器拉紧冠状窦从而缩小二尖瓣环。直接瓣环成形术则是通过在心腔内置入能使瓣环缩小的装置或直接置入成形环，从而减轻二尖瓣反流。目前两类瓣环成形术均只用于FMR患者。

2. 1 间接瓣环成形系统

2. 1. 1 Carillon系统 Carillon系统（Cardiac Dimensions，美国）是目前唯一经CE认证的间接瓣环成形装置。截至2021年，全世界已有700多例MR患者接受该装置置入治疗。Carillon系统相关的临床试验REDUCE-FMR试验［23］纳入了83例重度MR患者，纳入标准为存在明显二尖瓣反流症状（MR程度≥2+）且左心室射血分数＜50%、左心室舒张末期前后径＞55 mm。其中试验组为接受Carillon装置治疗的患者（62例），对照组为假手术（sham surgery）对照（21例），两组在患者基本特征方面比较，差异无统计学意义。术后1年随访的各项临床数据均显示试验组优于对照组，这些数据包括6 min步行试验距离增加≥30 m，NYHA心功能分级下降≥1级、堪萨斯城心肌病问卷调查（kansas city cardio-myopathy questionnaire，KCCQ）评分增加≥3分（该评分总分为100，得分越高说明心功能越好）、无心力衰竭再住院或死亡。在此前，还有其他相关临床研究如AMADEUS［24］和TITAN［25］等试验数据显示Carillon用于治疗有症状的高手术风险的FMR患者时，患者的症状、生活质量、MR严重程度均得到改善。

2. 1. 2 MVRx ARTO系统 MVRx ARTO（Ample Medical Inc；加利福尼亚州；美国）是一个不完整的间接瓣环成形系统。该系统由两块磁铁（MagneCath）组成。操作时其中一个穿过房间隔，另一个穿过冠状静脉窦，则可通过减小二尖瓣瓣环的前后径达到减少二尖瓣反流的目的。其相关临床试验Mitral Valve Repair Clinical Trial（MAVERIC）［26］共纳入患者45例，均为MR程度≥2+（其中MR程度≥3+者32例）、NYHA心功能分级≥Ⅱ级且药物治疗无效的患者，其术后30 d临床数据显示所纳入患者的反流口面积从（30.3±11.1）mm2降至（13.5±7.1）mm2，反流量从（45.4±15.0）ml降至（19.5±10.2）ml。二尖瓣环直径从（45.0±3.3）mm降至（38.7±3.0）mm；2年随访结果显示未发生器械相关死亡，参加随访的31例患者中有21例（67.7%）MR程度仍≤2+。这证明MVRx ARTO系统的治疗效果较为理想。

2. 1. 3 Mitral Loop Cerclage系统 Mitral Loop Cerclage系统（Tau-PNU Medical Co，Ltd，Pusan，韩国）是一种间接瓣环成形系统，由带有冠状动脉保护系统的不锈钢张力元件组成。张力元件的两端通过桥接装置相连接，桥接器延伸至左锁骨下静脉。该过程通过左锁骨下静脉入路或股静脉入路进行，操作时可在超声心动图监测下调节张力［27］。国外一项研究对5例SMR患者行Mitral Loop Cerclage成形术治疗，5例受试者在接受了3个月以上的指南推荐的药物治疗后仍为NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，且MR程度均≥3+。结果显示5例受试者中有4例取得手术成功，4例患者中术中即刻和术后6个月随访的MR面积和左心房左心室容积均明显减少，NYHA心功能分级降低，射血分数增加，并有2例持续性和永久性心房颤动在随访期间自动复律，但其中1例患者就诊时即存在心原性休克，在6周后死于顽固性心力衰竭［28］。

2. 2 直接瓣环成形系统

2. 2. 1 Mitralign系统 Mitralign系统 （Mitralign，Tewksbury，马萨诸塞州）是一种经导管直接二尖瓣成形系统，导管通过经股动脉入路进入左心房后朝向二尖瓣后叶，然后在二尖瓣后叶的P2/P3褶皱处锚定，再收紧缝线使得二尖瓣环直径减小。2016年，Schueler等［29］报道了该装置首次临床试验的结果，该试验纳入了71例MR程度≥2+的患者（其中MR程度≥3+者共有53例），其中45例患者接受了Mitralign系统二尖瓣成形治疗，30 d临床结果显示其全因死亡率为2例（4.4%），半年临床结果显示其全因死亡率为5例（11.6%），其中1例患者需要接受再次二尖瓣手术治疗，7例患者接受了MitraClip放置，50%的患者MR症状有所改善，34.6%没有变化，15.4%的患者有所恶化。因其临床应用仍较少，需待更多临床证据证明其疗效。

2. 2. 2 Valcare Amend系统 Valcare Amend 系统（Valcare Medical；以色列）是一个完整的、半刚性的“D”形经导管瓣环成形系统。该环有3种尺寸可供选择，以适应各种二尖瓣环尺寸（29～50 mm）。Valcare Amend瓣环成形系统已在不同情况下与其他介入二尖瓣成形治疗装置结合使用，并进行了临床试验。2022年Melica等［30］报道称1例78岁患者，其术前NYHA心功能分级Ⅲ级，超声心动图显示二尖瓣瓣环扩张导致重度MR，在接受Valcare Amend系统成形治疗后恢复良好，出院前超声心动图和CT均提示二尖瓣成形环位置稳定。在术后3个月的随访中，患者为NYHA心功能分级Ⅱ级，MR已降至轻-中度。另外，Valcare Amend系统还可联合介入二尖瓣置换术成为二尖瓣瓣膜的底座。

2. 2. 3 Millipede IRIS系统 Millipede IRIS（Boston Scientific，马萨诸塞州马尔堡）是一个半刚性瓣环成形环。该系统由8个不锈钢锚组成，每个锚都可以可逆性固定到二尖瓣组织，可使二尖瓣瓣环收缩成形。Millipede IRIS系统的第1次临床试验纳入了7例患者，这些患者均存在3+～4+程度的MR并伴有瓣环扩张，且NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。7例患者先后均接受了Millipede IRIS系统成形治疗，为保证成功率，其中4例患者通过外科手术的方式置入Millipede IRIS系统。研究中所有患者的装置置入手术均取得成功，且没有发生器械相关并发症。术后30 d时，所有患者的MR程度从术前的3+～4+降至0～1+，且NYHA心功能分级有所改善，手术还使得左心室发生显著反向重塑：左心室舒张末期容积显著减小，从平均（182.4±54.3）ml减少到（115.3±98.8）ml［31］。此外，Millipede IRIS系统的导管系统正在不断升级，相信未来能对介入二尖瓣成形技术产生积极的影响。

2. 2. 4 Cardioband系统 Cardioband系统（Edwards Lifesciences，Irvine，CA，美国）也是一种直接瓣环成形装置，通过股静脉-房间隔路径穿刺后，其内部带有瓣环成形环的导管被推进到左心房，置入后通过转动终端线圈来缩短在瓣环内的导线，从而缩小瓣环。该装置已在全球300多例MR患者中使用。国外关于Cardioband系统的一项多中心临床研究纳入了60例患者，纳入标准包括年龄＞18岁、存在中度或重度SMR以及被当地心脏团队评估为高手术风险。结果显示60例患者中有41例（68.3%）成功置入Cardioband系统，手术成功患者的术后30 d随访数据显示有2例（4.9%）死亡，还有1例患者需要择期再次手术。其中超过90%患者的MR程度降低≤2+［32］。但由于样本较小，尚需更多临床证据证明该装置的有效性和安全性。

3 腱索修复装置

3. 1 NeoChord系统

NeoChord系统（Neochord，Inc.，明尼苏达）是一种经心尖路径进行操作的介入二尖瓣腱索置入技术（经房间隔入路系统仍在开发），2012年已通过欧盟CE认证。其不需在体外循环下进行。在全身麻醉状态下及经食管超声心动图引导下，在第5肋间切开3～5 cm的小切口，将导管经心尖穿刺输送入心腔，在经食管超声心动图定位下置入人工腱索，从而修复二尖瓣。Colli等［33］回顾性分析纳入了213例MR程度≥3+并接受NeoChord系统治疗的患者，其中199例患者NHYA心功能分级≥Ⅱ级，术后1年的随访结果显示，该研究中所有患者手术成功206例，术后1年死亡4例，176例患者的MR程度从重度下降至中度以下。顾婕等［34］回顾性分析了8例二尖瓣脱垂合并重度MR并接受NeoChord系统人工腱索置入术患者的临床资料，8例患者中，术中即刻经食管超声心动图以及出院前超声心动图提示轻度残余反流5例，轻-中度残余反流1例，中度残余反流2例，且围术期均未出现手术相关并发症；术后30 d随访结果显示8例患者中存在轻度反流6例，中度反流2例。

3. 2 ChordArt系统

ChordArt系统（CoreMedic AG，Biel，瑞士）是一种完全经皮导管二尖瓣腱索置入系统，由输送系统和置入物组成。置入物由3部分组成：近端锚定装置（用于瓣叶锚定）、ePTFE（聚四氟乙烯）缝合线和远端置入物（用于乳头肌锚定）。该装置可通过经股动脉或经房间隔入路输送，进入心房后术者定位并抓取脱垂部分，用装置的针尖穿刺瓣膜并定位乳头肌，其尖端刺穿乳头肌后则可置入人工腱索。在其应用于临床前有研究评估了该系统的安全性和有效性，研究者将该系统置入5只急性腱索断裂的活体绵羊的心脏；所有手术均取得成功，5只动物模型随访6个月时均存活，且无器械相关并发症发生［35］。此后临床试验随之开展，CHAGALL试验［36］是关于ChordArt系统的一项多中心的前瞻性研究，目前仍在试验阶段，有研究者介绍了该试验前5例入组患者随访12个月的中期临床结果和超声心动图结果，5例患者手术均获得成功。术后经食管超声心动图显示置入装置后5例患者中有2例已不存在二尖瓣反流，3例仅存在少量反流。术后30 d的存活率为100%，并且无器械相关的并发症发生。

3. 3 MitralStitch系统

MitralStitch系统是我国自主研发的二尖瓣修复系统，早在2019年已开展了多中心临床研究。MitralStitch系统设计独特，有一个可回收的定位装置，这种定位器可在经食管超声心动图上被识别，并在操作完成后完全回收。与其他二尖瓣成形装置相比，MitralStitch系统能在缘对缘修复瓣膜的同时置入人工腱索以修复腱索，因此手术适应人群更广。同时MitralStitch系统可以在全超声引导下进行操作。近2年国内已有多例MR患者接受了MitralStitch系统治疗。据Wang等［37］报道，1例78岁的重度MR患者，因合并慢性肾功能衰竭和慢性阻塞性肺疾病，手术风险较高，在规范药物治疗无效后接受了MitralStitch系统置入人工腱索治疗，术中即刻经食管超声心动图显示无二尖瓣反流，且二尖瓣关闭时有足够的接合长度。目前该装置在临床上应用仍不多，需更多临床研究进一步证实其有效性和安全性。

3. 4 Harpoon系统

Harpoon系统（Edwards Lifescience， Irvine，美国）是一种经心尖腱索置入装置，其大致步骤是通过小切口在心尖处将装置放入左心室，在经食管超声心动图的引导下夹持住脱垂的瓣叶并置入人工腱索，随后调整腱索长度后将其固定于心室壁。其初步可行性试验纳入了30例重度PMR患者，其中有50%NYHA心功能分级≥Ⅱ级。30例患者均接受了Harpoon系统腱索置入治疗，其中有27例取得手术成功，3例需要转为开胸二尖瓣手术。30 d随访时，有24例患者的MR程度降低至0或1+，3例患者为2+。随访6个月时，仍有22例（81.5%）患者的MR程度为0或1+，2例（7.4%）患者为2+，2例（7.4%）患者为≥3+［38］。此外Edwards公司已在2020年启动了RESTORE临床试验，旨在评估Harpoon系统的安全性和有效性。

部分TEER装置及所述部分介入二尖瓣瓣环成形装置相关临床试验的患者特征和随访结果如表2所示。部分二尖瓣成形装置如表3所示。

表2 介入二尖瓣成形装置的患者特征和结果

表3 部分二尖瓣成形装置简介

除此之外还有Pipeline系统（Gore，Flagstaff，美国亚利桑那州）、CardioMech系统（CardioMech AS，挪威）等人工腱索置入系统，但尚处于研究发展和临床早期阶段，尚无足够的临床证据证明其有效性和安全性。

4 总结

目前我国MR患病率高，患病人群基数十分巨大，而介入成形治疗是MR治疗的重要方式，因此许多新兴装置也如雨后春笋般涌现，现阶段而言TEER仍是应用最广泛、技术最成熟的介入二尖瓣成形技术，其更新换代的速度之快让临床医师对其满怀憧憬。介入瓣环成形术、人工腱索修复术等的应用前景也非常可观。但就目前而言，介入二尖瓣成形技术的发展仍存在许多阻碍：（1）介入二尖瓣修复技术对MR程度的减少无法完全预测。（2）二尖瓣解剖结构复杂，反流机制亦复杂多样。因此，针对特定的患者，单个修复设备很难达到较为理想的结果。而介入二尖瓣成形手术通常仅仅基于单一的修复技术，因此可以说是“不完整的”，所以MitralStitch这一类“复合成形”装置可能会是未来介入二尖瓣成形技术重要的发展方向。（3）二尖瓣环解剖上的不对称性给这些装置的定位和尺寸带来了困难，这是介入瓣环成形术系统发展必须克服的障碍。

解决这些问题需要更多的临床研究的开展以及对各种介入二尖瓣成形装置的优化，我们相信，未来的介入二尖瓣成形装置会研发得更加完善，相关临床试验也会更普遍、更广泛地开展，该技术也能使更广大的MR人群获益。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突