梗阻性肥厚型心肌病患者酒精室间隔消融术的预后与室间隔厚度的相关性研究

刘明 潘健源 王昌会 程自平 王晓晨 马礼坤

梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）定义为静息状态下或运动激发后左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）峰值压差≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［1］。在室间隔非对称性肥厚的基础上，二尖瓣前叶或腱索在收缩期前移，造成LVOT进一步狭窄和二尖瓣关闭不全，并伴有舒张功能受限。HOCM患者主要表现为呼吸困难、胸痛、晕厥等症状，少数可出现心原性猝死［2］。经过最佳药物治疗无效且梗阻严重、症状明显的HOCM患者［3-4］，可以选择室间隔缩小治疗，主要包括外科室间隔心肌切除术和酒精室间隔消融术（alcohol septal ablation，ASA）。

ASA最早是在1995年由Sigwart等［5］报道，将酒精经皮注入左前降支的一支或多支间隔支动脉中，造成相应肥厚部分的心肌梗死，使室间隔基底部变薄，以减轻左心室流出道压力阶差（lef t ventricular outflow tract gradient，LVOTG）和梗阻，改善症状。最新的欧洲指南指出，ASA适用于LVOTG≥50 mmHg伴纽约心脏病协会（New York Heart Assdciation，NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的患者［4］。现有的研究证据证实了ASA治疗HOCM的有效性［6］，但评估ASA的预后相关影响因素的研究报道较少。同时HOCM患者的室间隔厚度（interventricular septum thickness，IVST）差异巨大，15～33 mm均有报道［6-7］，不同IVST患者接受ASA的长期生存情况可能会有所差异。因此，本研究收集了安徽省4家医院149例接受ASA治疗的患者，并评估了不同IVST患者的临床疗效。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

纳入2010年8月至2021年8月在安徽医科大学附属省立医院、安徽医科大学第一附属医院、安徽医科大学第二附属医院、安徽医科大学第四附属医院的心血管内科成功行ASA的149例患者，对所有入选患者的临床资料进行回顾性分析。

入选标准：（1）经过严格药物治疗后，静息或轻度活动后仍出现典型的临床症状，如呼吸困难、晕厥或心绞痛等，或既往药物治疗出现严重不良反应；（2）超声心动图示IVST，梗阻位于室间隔基底段，静息状态下LVOTG≥50 mmHg，或运动激发后LVOTG≥70 mmHg，SAM征呈阳性；（3）冠状动脉造影有适合的间隔支，间隔支解剖形态适合介入操作。排除标准：（1）非梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）；（2）合并有心脏外科手术的疾病，如严重二尖瓣病变等；（3）IVST≥30 mm，呈弥漫性显著增厚；（4）冠状动脉造影显示无适合的消融靶间隔支；（5）终末期心力衰竭或已经存在完全性左束支传导阻滞；（6）临床资料不全。所有患者术前行超声心动图检查，根据IVST采用二分位法，将患者分为IVST≤21 mm组和IVST＞21 mm组。所有患者均符合我国2017年《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》［3］中ASA的治疗标准。本研究已通过4家医院伦理委员会批准。所有患者对于此项研究目的具有知情权，并自愿参与且签署知情同意书。

1. 2 一般临床资料收集

从电子病历系统及病案室中收集患者的一般临床资料，包括姓名、性别、年龄、主要临床症状、是否合并其他疾病如高血压病、冠心病等；ASA手术资料，包括酒精用量、围术期的主要并发症发生情况、冠状动脉造影测量的术中跨瓣压差下降值并计算跨瓣压差下降百分比。所有患者在术前和术后第1周接受超声心动图检查，术后每天进行心电图检查，以监测心电传导系统是否受到影响。同时，结合手术前后超声心动图的测量数据，计算所有患者LVOTG下降值、IVST下降值、LVOTG下降百分比、IVST下降百分比。

1. 3 手术方法

4家医院心血管内科的ASA均由经验丰富的心内科介入医师实施。术前停用钙离子通道阻滞剂等各种心脏药物。常规行冠状动脉造影，将端孔导管和猪尾导管分别置于主动脉瓣和左心室心尖部，同步测量主动脉根部和左心室腔内压力曲线，在排除主动脉瓣疾病时，其压差为LVOTG。当患者有ASA治疗适应证时，告知患者家属，经患者及家属同意后行ASA。所有患者术前穿刺右侧股静脉植入临时起搏电极在右心室心尖部备用，术中密切关注心电监护、血压、呼吸和血氧饱和度变化。沿指引导管送入BMW导丝至间隔支动脉远端，选择合适的Over The Wire（OTW）球囊［波科国际医疗贸易（上海）有限公司］将其送至间隔支动脉内。采用球囊封堵法确定靶血管，在确定无对比剂反流至左前降支且无侧支循环后，撤出导丝，向靶血管内缓慢注入无水酒精，观察10～15 min后球囊减压回撤至指引导管内，复查冠状动脉造影，确定靶血管是否闭塞和左前降支是否通畅。术后送入监护病房，常规留置临时起搏器48 h。通常认为LVOTG下降≥50%或静息LVOTG＜30 mmHg为消融成功的标准［8-9］。

1. 4 随访

ASA术后3个月、6个月及每年进行电话随访，随访内容包括临床症状（胸闷、胸痛等）、NYHA心功能分级、有无并发症发生及是否行二次ASA或者外科室间隔心肌切除术。ASA围术期的并发症主要为心律失常、低血压、心肌梗死，其他如卒中、心脏压塞等［8］。主要研究终点为全因死亡，包括心原性猝死、卒中、心力衰竭、心肌梗死、癌症。对于死亡的患者通过与家属沟通，了解死亡时间及死亡原因。

1. 5 统计学分析

应用统计软件IBM SPSS 26.0进行统计学处理与分析。所有数据均由两名研究人员进行录入和核对。连续变量采用均数±标准差表示，分类变量以［例（%）］表示。正态分布的连续变量组间差异比较采用独立样本t检验，非正态分布的连续变量组间比较采用Mann-WhitneyU检验；分类变量组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。

用Cox比例风险回归分析确定全因死亡的独立危险因素。首先在单因素模型中评估了对患者预后有潜在影响的变量，将P＜0.20的变量纳入多因素分析，确定全因死亡的独立危险因素。生存分析采用Kaplan-Meier法，并使用Log-rank检验进行组间比较。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者术前一般临床资料比较（表1）

表1 两组患者术前一般临床资料比较

IVST≤21 mm组有88例（59.1%），男39例（44.3%），平均年龄为（54.9±12.0）岁；IVST＞21 mm组有61例（40.9%），男31例（50.8%），平均年龄（54.7±12.0）岁。两组患者在性别、年龄、身体质量指数（body mass index，BMI）、高血压病史、糖尿病史、冠心病史、脑血管病史、吸烟史、饮酒史、NYHA心功能分级以及心房颤动、晕厥、心绞痛等症状方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者的平均LVOTG、左心室舒张末期内径（lef t ven t r icu la r enddiastolic diameter，LVEDd）、左心室射血分数（lef t ventricular ejection f raction，LVEF）比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。IVST≤21 mm组与IVST＞21 mm组相比，术前左心房内径（left atrial diameter，LAD）［（44.63±5.84）mm比（4 7.0 3±6.1 3）m m，P=0.0 1 7］、I V S T［（17.45±3.09）m m比（2 4.90±2.91）m m，P＜0.0 0 1］更小，差异均有统计学意义。IVST≤21 mm组有58例（65.9%）患者出现SAM征，而IVST＞21 mm组有46例（75.4%），两组比较差异无统计学意义（P=0.214）。

2. 2 两组患者ASA围术期相关资料比较

149例HOCM患者均有适合消融的靶血管且成功完成ASA。所有患者的平均LVOTG由术前的（78.78±22.22）mmHg降低至（39.39±24.51）mmHg，平均IVST由术前的（20.50±4.75）m m减小至（17.46±4.07）mm，NYHA心功能分级由术前的（2.95±0.36）级改善至（2.13±0.43）级，差异均有统计学意义（均P＜0.001）。

IVST＞21 mm组与IVST≤21 mm组比，患者ASA术中使用酒精总剂量［（2.34±0.86）ml比（1.97±0.85）ml，P=0.011］、术后LVOTG［（47.21±21.35）mmHg比（33.97±25.20）mmHg，P=0.001］、术后NYHA心功能分级［（2.23±0.50）级比（2.07±0.37）级，P=0.033］均较高，差异均有统计学意义。所有患者术中均测量了跨瓣压差下降值，IVST≤21 mm组术中跨瓣压差下降值有高于IVST＞21 mm组的趋势，但差异无统计学意义（P=0.384）。ASA术后超声心动图示，两组患者IVST、LVOTG均有下降，其中IVST＞21 mm组的IVST下降值及降低百分比更显著，而IVST≤21 mm组的LVOTG下降更为显著，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表2）。

IVST＞21 mm组的患者中有1例术后第2天因心原性猝死抢救无效死亡。149例患者围术期共有10例（6.7%）出现一过性三度房室传导阻滞，多在72 h内恢复正常窦性节律。IVST≤21 mm组与IVST＞21 mm组相比，患者有更高的围术期并发症发生率（P=0.015），其中新发右束支传导阻滞（right bundle branch block，RBBB）的发生率（34.1%比18.0%，P=0.040）更高，差异有统计学意义。两组间心原性死亡率，新发左束支传导阻滞、一过性三度房室传导阻滞发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。所有患者住院期间未出现冠状动脉损伤与心肌梗死、卒中、心脏压塞等并发症，所有患者出院前均未植入永久性起搏器。

表2 两组患者ASA 围术期相关资料比较

2. 3 长期生存随访

顺利出院的患者共148例（IVST≤21 mm组88例，IVST＞21 mm组60例）全部纳入随访，其中有效随访137例（92.6%），平均随访时间为（4.1±2.2）年。截至末次随访时，IVST≤21 mm组较IVST＞21 mm组患者NYHA心功能分级［（1.61±0.67）级比（1.89±0.80）级，P=0.039］更低、全因死亡率（4.5%比15.0%，P=0.027）更低，差异均有统计学意义（表3）。随访期间共有13例（8.8%）患者死亡，其中IVST≤21 mm组4例（4.5%），1例死于心力衰竭，2例死于夜间心原性猝死，1例死于心室颤动；IVST＞21 mm组9例（15.0%），1例死于心力衰竭，2例死于夜间心原性猝死，1例死于心室颤动，2例死于卒中，1例死于心肌梗死，1例死于肾癌，1例死于肺癌。

Kaplan-Meier生存分析结果表明，ASA术后IVST≤21 mm组的无全因死亡生存率较IVST＞21 mm组更高，差异有统计学意义（P=0.014，图1）。

图1 两组患者ASA 术后无全因死亡生存率的Kaplan-Meier 曲线

在长期随访中，IVST≤21 mm组的永久性起搏器植入率有高于IVST＞21 mm组的趋势（3.4%比1.7%，P=0.521），但差异无统计学意义。由于症状缓解不充分和持续存在的LVOTG，两组共有5例（3.4%）患者再次进行了室间隔缩小治疗，均为外科室间隔心肌切除术，其中IVST≤21 mm组有2例（2.3%），IVST＞21 mm组有3例（5.0%），差异无统计学意义（P=0.367，表3）。

表3 两组患者长期随访相关资料

以是否全因死亡为因变量，以年龄、性别、心房颤动、晕厥、心绞痛、高血压病史、糖尿病史、冠心病史、脑血管病史、基线IVST、基线LVOTG、基线LVEDd、基线LAD、基线LVEF、基线NYHA心功能分级、术中使用酒精总剂量为自变量建立Cox回归模型。多因素Cox回归分析结果表明，ASA术后全因死亡率的独立危险因素是IVST（HR1.163，95%CI1.018～1.329，P=0.026，表4）。

表4 ASA 术后全因死亡独立危险因素的Cox 回归分析

3 讨论

本研究为多中心、观察性、回顾性研究，结果发现：（1）接受ASA治疗的149例HOCM患者，不仅有效减少了IVST，降低了LVOTG，而且NYHA心功能分级也得到不同程度的改善；（2）与IVST＞21 mm的患者相比，IVST≤21 mm的患者术中使用的酒精总量较少，术后LVOTG和LAD也更小，且NYHA心功能分级改善得更加明显；（3）IVST较小的患者接受ASA治疗，围术期并发症发生率较高，主要因为RBBB发生率较高；（4）在长期生存随访研究中，IVST较小的患者术后永久性起搏器植入率较高，但重复室间隔再缩小治疗发生率较少，全因死亡率也较低，预后相对较好。故IVST与HOCM患者ASA术后的预后相关。

HOCM是伴有LVOT梗阻的一种特殊类型的HCM，我国最新的《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》［3］和2014年欧洲心脏病学会肥厚型心肌病诊断与治疗指南［4］均指出，对于最佳药物治疗不能缓解或症状严重的HOCM患者，主要治疗方法包括ASA、外科室间隔心肌切除术、植入永久性起搏器、经导管心内膜下射频消融等。近50年来，外科室间隔心肌切除术一直是HOCM治疗方式的金标准［10］，能够有效改善症状和解除LVOT梗阻，并且在经验丰富的中心术后早期（30 d）综合手术死亡率仅为0.4%。与外科室间隔心肌切除术相比，ASA是治疗HOCM的一种有效介入治疗手段［11-12］，具有创伤小、恢复快的优势，特别适合不能耐受外科手术的老年患者。2014年欧洲心脏病学会肥厚型心肌病诊断与治疗指南［4］将ASA作为治疗HOCM的Ⅰ类推荐，B类证据。大量研究表明，ASA术后的长期生存率与接受外科室间隔心肌切除术的长期存活率相似，甚至与普通人群的长期存活率无差异［13-15］。植入双腔起搏器对症状严重的HOCM可能有效［16-17］，但也有研究发现其缓解梗阻的效果与对照组相同［16］。

本研究中，所有接受ASA治疗的患者术后超声心动图提示IVST明显变小，LVOTG明显下降，LAD较术前缩小，患者的症状得到不同程度的改善。Veselka等［18］对1 275例ASA治疗的患者进行研究发现，LVOTG从术前的（67±36）mmHg降至术后的（16±21）mmHg，NYHA心功能分级从（2.9±0.5）级降至（1.6±0.7）级，89%患者术后NYHA心功能分级为Ⅰ/Ⅱ级，86%患者NYHA心功能分级有1级以上的改善。该研究是目前规模较大的研究，结果均与本研究结果一致。此外，本研究发现与IVST＞2 1 m m 组 相 比，I V S T ≤2 1 m m 组 的 患 者 术后LVOTG下降幅度更大，血流动力学的改善更加明显，出院前患者NYHA心功能分级可得到更为有效的改善。IVST＞21 mm组患者术中使用酒精总剂量相对较高，但平均每1 mm IVST的酒精量（酒精总剂量/IVST）反而低于IVST≤21 mm组［6］。此外，ASA术中使用酒精总剂量高与术后较高的并发症发生率相关［11］。所以，对于IVST＞21 mm组的患者，酒精剂量的使用相对保守，LVOTG下降幅度也相对较小。ASA是一种安全的手术，无论IVST厚度如何，ASA术后早期死亡率都非常低（＜1%）［6，19］。本研究中，ASA术后早期死亡率为0.7%，与其他研究结果一致［20］。

另外，与ASA相关的并发症同样不可忽视。在长期随访中，室间隔较厚的患者由于仍残存的LVOTG，再次进行了室间隔缩小治疗。IVST≤21 mm组的患者术后早期并发症发生率明显高于IVST＞21 mm组的患者（P=0.015），主要因为RBBB发生率较高。尽管术后新发RBBB的发生率较高，但是单纯新发RBBB对预后可能无严重影响。Lawin等［21］回顾性分析了98例由ASA引起束支传导阻滞的HOCM患者，在基线、ASA后早期和长期随访时进行了临床检查，结果发现右束支可能最容易受到选择性酒精注入间隔左前降支分支的影响，而完全性左束支传导阻滞较少被观察到。研究表明ASA诱导的RBBB与较高的酒精输注量和较高的肌酸激酶最大释放量有关，不会对临床结果或植入起搏器的需要产生不利影响。在长期随访期间，IVST≤21 mm组有更多的患者植入永久性起搏器，这可能同样和IVST有关。ASA术中使用的酒精导致不同程度的间隔坏死和瘢痕形成，这可能是心律失常发生的原因［22］。当IVST变小时，室间隔内的His束可能是最受影响的，直接导致完全性传导阻滞，进而需要植入永久性起搏器。根据患者症状的严重程度、解剖结构和可接受的操作风险，术中酒精剂量的使用不同，每位患者IVST降低幅度会有所不同，既要有效地减少IVST，缓解LVOT梗阻，又需控制术中酒精剂量，减少并发症的发生。

HOCM的治疗最重要的目标是改善患者的症状和长期预后，提高生活质量。在长期随访中发现，无论接受ASA治疗的患者IVST如何，NYHA心功能分级仍能够得到进一步改善。室间隔持续缩小是导致症状缓解的原因，这种缓解似乎在手术后半年或1年持续存在［23］。然而，在随访中共有13例（9.4%）患者死亡，主要死因为心血管疾病。IVST≤21 mm组的患者全因死亡率较低（P=0.027）；在多因素Cox回归分析中，全因死亡率的独立预测因素是IVST（HR1.163，95%CI1.018～1.329，P=0.026）。HOCM患者的IVST增加既是ASA术后长期存活率的危险因素，也是心原性猝死的危险因素［20，24-25］。Veselka等［7］对1 519例接受ASA治疗的HOCM患者进行随访，发现心血管死亡事件与较高年龄（HR1.06，95%CI1.05～1.07，P＜0.01）和基线IVST≥30 mm（HR2.07，95%CI1.09～4.00，P=0.03）相关。一项多中心对531例患者ASA术后临床转归的研究中［20］，ASA术后的存活率与IVST成反比，与IVST＜20 mm的患者相比，IVST≥25 mm的患者在长期随访中全因死亡的风险增加了5倍。IVST在肥厚型心肌病患者的预后中起着关键作用。推测IVST往往比围术期并发症更能决定患者的预后，因为在经验丰富的心脏中心术后并发症发生率和死亡率较低［26-27］，而就诊时患者自身的IVST是无法改变的。然而，这一假设应该在进一步的ASA研究中得到验证。

本研究的局限性主要有：（1）回顾性、多中心设计有一些限制，包括手术适应证、术中操作和患者方面的细微差异；（2）本研究中的患者是由经验丰富的三甲医院心脏中心的专家治疗的，因此，这些结果不能简单地推广到所有介入中心接受治疗的左心室肥厚患者；（3）尚不清楚有多少患者不愿意接受ASA介入治疗，无法评估选择的偏差，故最终确定IVST对HOCM患者ASA术后预后的影响需要进行随机试验；（4）本研究的终点确定依赖于电话随访，由于号码更换等原因会造成一定的失访，对结果产生潜在偏倚，随访中删失率较高，可能影响统计学分析结果。

综上所述，ASA能够有效减小HOCM的IVST，并降低LVOTG，进而不同程度地改善患者的心功能和缓解临床症状。与IVST＞21 mm组相比，IVST≤21 mm组的术后并发症发生率更高，但远期预后较好。IVST与HOCM患者ASA的预后相关。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突