唑来膦酸治疗糖尿病伴骨质疏松的不良反应及其影响*

曾 芳，唐 萍，段欢欢，崔 龙，彭映红

(武警重庆总队医院内分泌科，重庆 400061)

随着人民生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年上升，WHO预计，到2045年全球18岁以上成人糖尿病人数将增长至6.42亿[1]。糖尿病随着病程的进展，约1/3糖尿病患者合并骨质疏松症[2 ]。骨骼疼痛、驼背、脊柱弯曲是骨质疏松常见的临床症状，严重时可导致骨折，影响患者的生活质量。目前，治疗骨质疏松症的药物按作用机制分为骨吸收抑制剂(双膦酸盐类、降钙素类、绝经激素治疗、选择性雌激素调节剂、特异性RANKL人源化单抗)、骨形成促进剂(PTH类似物)、双重治疗药物(锶盐、硬骨素单抗)、骨矿化促进剂(活性维生素D及类似物、维生素K2类)[3]，其中双磷酸盐为常见治疗用药，唑来膦酸是第3代双磷酸盐抑制剂，为目前国际推荐治疗骨质疏松症的一线抗骨质疏松治疗药物，每年输注1次，简单方便，深受广大骨质疏松患者青睐。T2DM合并骨质疏松症患者相比于普通骨质疏松症患者，骨吸收更显著，骨转化率下降明显，且更容易出现包括髋部、脊柱在内的骨折风险，而糖尿病病程越长的患者骨折风险增加更明显[4-5]。唑来膦酸为骨吸收抑制剂，不但增加骨矿物密度、减慢骨流失速度，减少骨吸收，而且在减少骨质疏松导致骨折风险方面效果显著[6-7],在治疗T2DM合并骨质疏松症能取得良好效果，预防骨质疏松性骨折及骨折后再发骨折等严重不良后果。但唑来膦酸注射液的不良反应严重阻碍了临床使用，且目前关于其不良反应的研究较少，导致临床使用及护理过程存在诸多困惑。为了让T2DM合并骨质疏松症患者能够更好使用唑来膦酸注射液，我们对此类患者使用后急性期反应(APR)进行研究分析，以期对临床护理起到指导作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年3月至2022年1月本院内分泌科住院的T2DM合并骨质疏松症初次使用唑来膦酸注射液治疗的患者95例为观察对象。入选标准：(1)符合1999年WHO糖尿病诊断标准。(2)符合2017年WHO骨质疏松症的诊断标准。(3)病历资料记录详细。排除标准：(1)单纯骨质疏松症患者；(2)非第1次输注唑来膦酸注射液的患者；(3)缺少部分记录，无法完整收集资料的患者。本研究经过了患者的知情同意和本院医学伦理会审核及批准。

1.2方法

1.2.1观察指标 记录患者性别、年龄、BMI、糖尿病病程、血钙水平(Ca2+)、骨密度T值、水化量、预防用药时间，静滴唑来膦酸注射液后是否发生不良反应，分为不良反应(+)组和不良反应(-)组。

1.2.2不良反应的严重程度及处理措施

1.2.2.1主要不良反应包括发热、肌肉或骨骼疼痛、胃肠道反应(恶心、呕吐)、头昏乏力等，其中发热伴肌肉或骨骼疼痛同时出现最为常见。

1.2.2.2其他不良事件 1例因发热、头昏乏力入厕发生跌倒导致额前小血肿。给予多磺酸粘多糖乳膏涂擦，1周内完全吸收。1例出现意识障碍，大小便失禁，低钙血症(该不良事件与输注唑来膦酸注射液是否相关尚不明确)。经过1周对症处理后该患者康复出院。

2 结 果

2.1APR发生率 T2DM合并骨质疏松症的患者发生不良反应30例(31.5%)。主要不良反应有发热14例(14.7%)，肌肉或骨骼疼痛20例(21.1%)，胃肠道反应8例(8.4%)。

2.2APR相关危险因素分析 不良反应(+)组与不良反应(-)组患者年龄、糖尿病病程、BMI、骨密度T值组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 唑来膦酸注射液不良反应的单因素分析结果

2.2.1血钙水平 输注唑来膦酸前，患者血清钙都在参考值范围内，不良反应组(+)Ca2+低于不良反应组(-)Ca2+，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。观察病例中，患者无手足抽搐等严重缺钙的临床表现，仅1例患者输注前Ca2+2.28 mmol/L，输注后24～48 h出现意识障碍，急查Ca2+2.08 mmol/L，未给予补充钙剂，意识恢复后复查Ca2+已在正常范围内。

表2 唑来膦酸注射液不良反应的单因素分析结果

表3 唑来膦酸注射液发生不良反应的Logistic回归分析结果(n=95)

2.2.2水化量及时间 输注唑来膦酸注射液前给予生理盐水250 mL或500 mL静脉滴注，然后缓慢静脉滴注唑来膦酸注射液100 mL，时间大于30 min，输注过程中严密观察有无不适，输注完毕后再予静脉滴注生理盐水250 mL或500 mL。水化量1 000 mL 22例(23.16%)，水化量750 mL 43例(45.26%)，水化量500 mL 30例(31.58%)。嘱患者多饮水，有利于代谢产物的排泄。

2.2.3预防用药时间和量 输注唑来膦酸注射液前给予非甾体类抗炎药塞来昔布胶囊0.2 g，每日1次，预防肌肉关节疼痛。记录患者使用药物1、2、3 d的人数，分别为15例(15.8%)、24例(25.3%)、56例(58.9%)，预防用药1 d不良反应发生率60%，预防用药2 d不良反应发生率33.3%，预防用药3 d不良反应发生率23.2%。

2.2.4不良反应影响因素logistic回归分析 以单因素分析中P<0.05的变量及专业分析可能影响不良反应发生的变量(水化量)为自变量，见表2。以不良反应发生为因变量进行logistic回归分析，结果显示，Ca2+及口服药天数≥3 d是发生不良反应的独立影响因素，见表3。

3 讨 论

3.1唑来膦酸注射液治疗糖尿病合并骨质疏松症患者发生APR较高 糖尿病合并骨质疏松症在临床中常见，主要以药物治疗为主。唑来膦酸注射液作为一线药物，疗效确切，但首次使用后APR发生率较高，常见有发热、肌肉或关节疼痛、胃肠道反应等，程度相对较轻，与相关文献[9]类似。APR多在用药24 h内发生且多数持续时间<3 d[10]，药物对症治疗后基本缓解，但增加患者对药物后续治疗的恐惧，甚至导致部分患者中断用药。

3.2血钙水平及口服药天数可能为APR发生的独立影响因素 本研究结果显示，第1次输注唑来膦酸注射液是否发生不良反应与患者年龄、糖尿病病程、BMI无直接关联；输注前的血钙水平、水化量、预防用药时间可能是发生不良反应的潜在危险因素，其中血钙水平处于正常低值可能是发生不良反应的独立危险因素，与郑景陆等[11]研究唑来膦酸治疗骨质疏松症发生不良反应影响因素相似。唑来膦酸注射液输注后24 h内61%的药物迅速与骨结合，抑制破骨细胞活性，同时也抑制了甲状旁腺激素刺激破骨细胞溶解骨质作用，继发甲状旁腺功能亢进，导致血钙水平降低[12]。因此，输注前保证血钙水平在正常高值是必要的。本研究中水化量500 mL组与1 000 mL组比较，不良反应发生率无统计学意义，与吴蕊等[13]研究显示唑来膦酸治疗老年性骨质疏松时，相对0.9%生理盐水500 mL水化量组,1 000 mL组不良反应较少的结论不一致，可能与患者口服补液量不恒定，入组样本量少等有关。预防用药方面提示输注前3 d口服非甾体类药物，可减少不良反应发生率，与武磊[14]研究显示预防性应用塞来昔布可以减少老年人群使用唑来膦酸不良反应的发生相吻合。塞来昔布不仅可以减轻疼痛，还可以使患者体温降低0.5～1.5 ℃[15]。因此，输注唑来膦酸注射液前3 d使用非甾体类药物和输注时充分的水化对不良反应的发生起到预防作用。

3.3输注唑来膦酸注射液做好整体护理 输注唑来膦酸注射液前，护理人员需对患者做好系统评估，包括近3 d血糖控制是否达标(随机血糖<11.1 mmol/L)，有无感染指征，近期口腔有无异常，有无严重心肺肾功能障碍，患者自觉有无不适等。同时向患者做好健康宣教，包括心理护理和用药前后的护理。心理护理方面，与患者建立良好的护患关系，向患者介绍药物的确切疗效和可能发生的不良反应，树立乐观的信心，消除患者不良情绪，积极配合治疗和护理。静脉滴注前3 d，遵医嘱每日口服碳酸钙D3600 mg，对于饮食摄入不足的患者，适当补充维生素D[16]，饮食上控制总热量，嘱患者多食含钙丰富的鱼虾、肉蛋类、牛奶、深色绿叶蔬菜，适当增加户外运动，从而促进钙的吸收。除了静脉水化外，输注药物前后3 d嘱患者饮水量达到2 000 mL以上[17]，增加肾脏对废物的排泄，可以有效降低不良反应发生。护理人员做好交接班工作，重点观察输注患者是否发生不良反应。对发生不良反应的患者，医护共同对患者采取积极有效措施，减轻患者的不适，告知患者多饮水，清淡饮食，安静休息[18]，同时做好患者安全护理，预防跌倒、坠床等不良事件的发生。

本研究属于回顾性病例研究，可能出现对不良反应的观察记录不够细致准确，同时纳入病例数量有限，可能导致本研究结果有所偏差。对于输注唑来膦酸前血钙处于正常高值水平、水化量及预防用药时间和量，目前尚未形成规范，需要在今后的药物使用中，观察收集更多的相关病例资料做随机对照研究，深入探讨，寻求规律，从而解决目前存在的问题，为临床早期干预提供参考。