代谢手术后骨代谢异常研究进展*

熊 蓉 综述，张 危，杨国际，杨智雄，惠 丹，赵亚苹，陈卫文 审校

(1.昆明医科大学附属曲靖市第一人民医院内分泌代谢科，云南 曲靖 655000；2.曲靖市第二人民医院肝胆外科，云南 曲靖 655000；3.曲靖市第二人民医院内分泌代谢科，云南 曲靖 655000)

肥胖病是由患者遗传和环境等多种因素共同相互作用形成的一种慢性代谢性疾病。随着全球各地区经济发展和不同生活水平的进步，全球范围内肥胖患病率持续性的增长达到流行水平，且肥胖与多种疾病的发生、发展密切相关，如代谢综合征、血脂异常、糖尿病、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征、乳腺癌、肝癌、卵巢癌和胰腺癌等，肥胖及相关并发症的防治已成为需要迫切攻克的全球性公共卫生问题[1-3]。目前，代谢手术为治疗严重肥胖的有效干预手段，能实现安全、快速地减轻体重，同时，也可改善肥胖及其相关并发症，较非侵入性减肥方式更能减少肥胖复发的风险[4-5]。但有研究发现，代谢手术可能会对骨骼和矿物质代谢产生不利影响，包括影响各种维生素、部分微量元素和部分蛋白质，造成骨质流失、增加骨折风险、贫血和神经营养性等[6-9]。现将肥胖患者代谢手术后骨代谢异常的影响和防治综述如下，以期为术后防治骨质流失提供参考依据，提高患者术后生活质量。

1 代谢手术分型

代谢手术至今已经历了数十年的改进和发展，形成了成熟的减重代谢外科，据文献报道，手术数量在全球呈每年逐渐上升趋势，我国2020年全国代谢手术量已达14 000例，较2019年显著增加[10]。目前，国内外采用的术式主要有腹腔镜袖状胃切除术(LSG)、腹腔镜胃束带术、Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)和胃转流术等，前2种术式主要通过限制肥胖患者胃容量，减少食物吸收，归属于限制型代谢手术，后2种术式在限制胃容量的同时改变了营养物质吸收部位，归属于吸收不良型代谢手术，这种手术方式重构了小肠旁路结构，相较于限制型代谢手术减重效果更加显著[11-12]。代谢手术均可使患者术后短期内体重明显减轻，采用吸收不良型代谢手术效果更为显著。

2 代谢手术对骨的影响

代谢手术造成胃容积减少和胃肠吸收功能下降，引起患者对多种营养物质和维生素矿物质的吸收减退。患者术后对维生素D和钙离子吸收减少，极易发生骨骼相关并发症。

2.1骨转换指标改变 骨转换生化标志物或骨转换标志物是骨转换过程中产生的代谢产物或酶类，包括骨形成指标和骨吸收指标，其中1型原胶原氨基端前肽(P1NP)常用于反映成骨细胞活性及骨形成状态，而1型胶原交联羧基端肽(CTX)则代表破骨细胞活性及骨吸收水平。有研究发现，代谢手术后患者骨代谢标志物，包括β胶原特殊序列、血清骨钙素、骨碱性磷酸酶、25-羟基维生素D水平均出现了改变，β胶原特殊序列升高，而其余指标均降低，尤其是吸收不良型代谢手术后患者CTX水平增加更明显，提示代谢手术后患者存在高骨转换状态，有骨质疏松的风险[7,13-15]。CHEN等[16]研究也提示，代谢手术后患者骨钙素、P1NP、CTX水平均显著升高，提示患者术后存在骨转换增加，骨转换增加与骨密度降低密切相关。此外大量研究均记录了代谢手术后患者尿和血清股转换标志物均升高，最早在术后3个月开始升高，并且持续至术后第2～3年[8,17-19]。骨吸收标志物的增加远远超过骨形成的增加，患者术后存在高骨转换状态，加速了骨吸收，破骨细胞活跃度增加，术后骨密度降低。

2.2骨密度改变 目前，有研究发现，代谢手术后存在骨吸收增加，从而导致骨转换增加，进而出现骨密度降低和发生骨折的风险。有研究发现，代谢手术后1年成人肥胖患者全髋骨密度显著降低，随着时间延长骨丢失持续存在[17-18,20]。有研究发现，术后第4年患者所有部位骨密度均下降，髋关节作为承重部位最为明显，这些部位的皮质和小梁骨密度在4年内持续进行性丢失，微结构恶化[21]；青少年代谢手术后也存在髋部及腰椎骨密度下降[22]。胃转流术相对RYGB腰椎骨密度降低更显著[14]，限制性手术也出现类似的骨密度改变，代谢手术后髋部、股骨颈部的骨密度均随时间延长明显下降[15]。动物实验表明，无论是在绝经前还是绝经后LSG均会导致骨量的大量减少，同时，胃泌素和瘦素水平降低[23]。另有研究表明，术后6～7年LSG和RYGB仍存在明显骨量减少[24]。代谢手术后患者全髋、股骨颈存在明显骨量减少，对这部分患者术前评估其骨质疏松风险、术后预防骨量减少，甚至是骨质疏松尤其重要，需定期监测其骨代谢水平，早发现、早治疗。

2.3骨折发生率增加 目前，仅有少部分回顾性研究提示代谢手术会增加骨折发生风险[14,25-26]。吸收不良性代谢手术患者在术后出现骨折的相对风险较限制性手术高，前者是后者的1.5倍[27]。代谢手术后骨折好发部位主要集中于骨盆、髋骨和股骨颈等处，与肥胖患者易出现承重骨的骨折部位不同[25]。代谢手术患者骨折风险增加，包括椎体、股骨、肱骨近端骨折等。但目前大多数研究为回顾性研究，缺少长期随访试验，缺少代谢手术患者与体重匹配患者的对比分析，所以，无法确定骨折风险增加是由于代谢手术的直接后果还是由于肥胖本身导致的潜在风险。

3 代谢手术后骨代谢异常影响因素

代谢手术导致骨质流失是多因素的。目前，有研究表明，术后骨代谢异常与患者术后体重下降、胃肠道激素水平改变、营养物质吸收障碍、性激素水平、体内部分组织成分改变等原因相关。

3.1营养吸收功能改变 有研究表明，代谢手术改变了消化道的解剖结构，引起手术患者胃容积减少、排空加速，影响各种营养物质，如钙、磷、多种维生素的吸收，术后维生素D羟基化不足，内源性钙合成减少。钙与维生素D是骨矿化过程中必须的营养物质，缺少这些元素，导致骨脆性增加，且术后维生素D不足可使甲状旁腺激素升高，导致甲状旁腺功能亢进，即使补充维生素D至正常水平这种代谢异常仍持续存在，患者术后骨吸收增加，骨转换加速，造成骨密度降低[18-19,24,28]。钙的吸收依赖于维生素D，维生素D在空肠和回肠吸收，而吸收不良性代谢手术使食物绕过这些部位，此外部分术后患者存在脂肪吸收不良，维生素D缺乏的风险进一步增加[17]。维生素D和钙吸收不良是术后骨丢失的重要原因之一，尽管术后补充了钙，但钙和25羟维生素D水平常低于或处于正常范围低端，补充维生素D后患者骨质流失程度较未补充者有所减低，提示补充维生素D可减少代谢手术后骨质流失程度，强调了代谢手术后营养支持策略的重要性。

3.2身体组织成分和机械负荷改变 代谢手术后患者体重下降幅度较大，这种短期内体重显著降低使患者骨骼机械负荷也明显下降，进一步影响了患者骨密度。有研究发现，术后骨硬化素可抑制成骨细胞生成和分化，患者术后体重下降，机械应力减少，骨硬化素分泌增加，导致骨骼形成降低。对接受代谢手术(LSG或RYGB)的绝经前妇女进行了一项为期24个月的随访研究观察到术后硬化素和骨吸收标志物--CTX明显增加，骨密度降低，且硬化蛋白的增加与CTX和P1NP的增加呈正相关，与骨密度的丢失呈负相关[29]。术后骨骼机械刺激减少，骨硬化蛋白增加，骨形成降低。有研究发现，患者体重每下降10%将会出现2%的各部位的骨丢失[18]。此外有研究发现，代谢手术后肌少症风险增加，且术后体力活动水平较低，肌肉与骨骼互相作用，共同影响骨矿物质的变化，维持正常的骨矿物水平，肌少症患者骨骼肌减少，骨质疏松风险增加[30]。

3.3激素水平改变 有研究发现，多种激素参与了骨骼代谢，包括炎性细胞因子、脂肪因子脂联素与瘦素，以及一些胃肠激素，如酪酪肽、胰高血糖素样肽-1、生长激素释放素等。脂肪细胞分泌的脂肪因子脂联素水平与患者骨密度负相关[31-34]。动物实验表明，脂联素和核因子κB受体活化因子配体能显著增加CD14外周血单核细胞和Adipo-/-小鼠成骨细胞CTX/骨钙素比值，证实脂联素对骨代谢有负面影响[35]。瘦素通过多种途径积极促进骨化，包括骨矿化、重塑、重吸收和成骨细胞分化[36-37]。但代谢手术后瘦素水平降低，可减少对破骨细胞的抑制，从而骨吸收增加，促进了术后骨质流失[38]。胃肠激素具有控制患者食欲，具有促进体重稳定的功能，在患者术后出现明显的胰高血糖素样肽-1水平和酪酪肽浓度上升，对骨骼代谢也有一定的影响，但具体机制尚不是很明确[39]。此外，代谢手术会导致脂肪组织快速流失，进一步影响芳香酶将睾酮转化为雌二醇，雌激素减少，抑制破骨细胞活动作用减弱，破骨细胞凋亡减少，骨破坏增加，加速了骨质流失[40-41]。近年来，有研究发现，术后肠道微生物的改变可能是代谢手术后骨量受损的原因，代谢手术后酸梭状芽胞杆菌可通过促进成骨细胞自噬缓解代谢手术后肠道微生物改变引起的骨丢失[42]。代谢手术后患者脂肪组织显著下降，表现为有利于骨密度的因素(如体重和瘦组织含量)与对骨密度有不利的因素(如内脏脂肪、整体脂肪比率)综合改变而影响术后骨代谢，骨密度的整体变化趋势比预想的更为复杂。

4 代谢手术后骨代谢异常的防治

代谢手术后骨代谢异常引起的骨代谢障碍及钙和骨等微量元素的摄入丢失，会造成骨折等严重并发症。现有研究已证明，肥胖症患者术前补充足量维生素D，同时，术后关注各种营养素的补充，鼓励患者尽早参与各种运动能有效减少术后骨密度下降。有研究发现，术前8周内每周补充28 000 IU维生素D3，同时，术后每周16 000 IU维生素D3联合每天补充1 000 mg柠檬酸钙，并让患者保持适当运动；而非干预组未接受任何补充或锻炼，结果显示，干预组患者术后骨代谢相关指标，包括25羟维生素D、胶原C端肽交联、1型前胶原氨基端肽、骨硬化素、甲状旁腺激素水平与对照组比较均有所差异，并且干预组患者全身骨密度和瘦组织减少百分比均少于对照组[43]。与RYGB后未运动训练组比较，运动减轻了患者股骨颈、全髋、桡骨远端、全身骨密度的下降程度，同时，运动训练组患者骨转换指标CTX、P1NP和骨硬化蛋白也显著降低，表明运动可减轻手术导致的骨量丢失[44]。国外代谢手术指南建议，术后0.5、1.0、1.5年检测患者25羟维生素D、血钙、甲状旁腺激素水平，以评估患者骨代谢情况[5,45]。在开始治疗骨质疏松症时确保充足的钙和维生素D供应至关重要，因为开始抗再吸收治疗会导致严重低钙血症，美国肥胖代谢外科学会更新建议，代谢手术后患者应补充包括1 200～1 500 mg/d的柠檬酸钙和补充至少3 000 IU/d的维生素D3以维持维生素D水平在30 ng/mL以上[45]。骨质疏松严重时有必要使用抗吸收剂治疗，考虑使用双膦酸盐类药物或地诺单抗或使用促进骨形成的药物--特立帕肽[46]。

5 小 结

代谢手术具有明显的减重效果，但术后会通过多种因素综合影响患者骨和矿物质代谢，导致骨质流失，甚至出现骨折风险。骨质流失的潜在机制包括骨骼卸载、钙和维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进和其他激素变化。代谢手术后骨折风险可能会增加，尤其是RYGB。骨折风险在手术后期出现的可能最大。考虑到大部分代谢手术患者为中青年肥胖者，需要尤其关注患者术后骨骼健康，国内外指南均推荐行代谢手术患者尽早进行外源性维生素D和钙的补充，预防继发性甲状旁腺功能亢进和骨质流失，并且定期监测骨转换指标，早期识别高危患者，确定最佳的干预和治疗措施至关重要。应制定个性化营养和健康行为计划，以尽量减少代谢手术后骨质流失，包括建议摄入足够的钙、维生素D和蛋白质，以及有益于骨骼的适当体育活动，综合改善术后骨稳态，防治骨质疏松及降低骨折风险。