肽受体放射性核素治疗胰腺神经内分泌瘤研究现状

徐 蓓 综述，吴 蓉 审校

(重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400010)

胰腺神经内分泌肿瘤占胰腺恶性肿瘤的2%～5%[1]，与其他消化道神经内分泌肿瘤比较，其临床症状出现较晚，因此，大多数患者确诊时已是晚期[2]。2019年世界卫生组织依据分化程度、Ki-67指数及核分裂象将其分为：(1)分化良好胰腺神经内分泌瘤(pNET)，包括 G1、G2、G3 3个分级；(2)胰腺神经内分泌癌；(3)同时含有神经内分泌和非神经内分泌成分的混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤[3]。有研究发现，胰腺神经内分泌瘤能高表达生长抑素受体(SSTR)，这一特性为核医学分子影像诊断及肽受体放射性核素治疗(PRRT)提供了重要靶点。现结合近年来国内外相关文献，系统介绍PRRT进展情况，客观分析PRRT的优缺点，旨在为临床的诊治决策提供参考依据。

1 SSTR和PRRT

生长抑素(SST)是一种环状多肽，主要由下丘脑促垂体区细胞分泌。其作用包括抑制激素分泌、抑制血管生成、诱导肿瘤组织凋亡等。SST通过与靶细胞膜上的SSTR结合而发挥作用，SSTR包含5种亚型 (SSTR1～5)。SSTR2在大多数pNET细胞均显著过表达，尤其是G1、G2级pNET[4]。可利用pNET高表达SSTR的特性进行影像学诊断。如由68Ga标记的SST和神经内分泌瘤细胞上的SSTR结合后通过正电子发射断层扫描/电子计算机断层扫描(PET/CT)扫描能追踪到身体各个部位的肿瘤，因此，在pNET的诊断中具有较高的灵敏度和特异度，可用于任何非胰岛素瘤高分化pNET的定位及分期，筛选适用于PRRT的患者[5]。

SST类似物(SSA)通过靶向SSTR而发挥作用，目前广泛用于pNET治疗的SSA包括奥曲肽和兰瑞肽，主要针对SSTR2和SSTR5[6]。由于具有强大的抗分泌作用，多年来SSA主要被用于控制症状[7]。近年来，随着研究的进展，SSA的抗增殖作用也得到了很好的证实[8]，SSA的应用具有极大的发掘空间。

随着对SSTR相关显像技术的深入研究发现，将SSA与放射性核素进行特异结合，可将二者精确导向SSTR高表达的肿瘤，在SSA发挥作用的同时放射性核素在肿瘤部位可同时发挥内照射作用，从而实现双重治疗，引起肿瘤细胞DNA损伤(主要是DNA双链断裂)，这就是PRRT[9]。放射性标记的SSA由同位素放射性核素、载体分子和螯合剂组成。在所有能进行PRRT的放射性核素中111In首先被用于诊治神经内分泌瘤，其发射的γ射线可用于瘤体的诊断和定位，而俄歇电子和内部转换电子则用于杀伤肿瘤。但111In制作难度大，组织穿透距离短，能量低，因此，只对小肿瘤有效，目前，已不用于临床。90Y在111In后用于临床，仅发射β射线，穿透力强，能量高，对大肿瘤具有较好的疗效，但同时对瘤体周围正常组织(如肾脏和骨髓)的不良反应也显著增加[10]。177 Lu是目前使用最多的放射性核素，既可发射γ射线用于诊断和定位,也可发射β射线用于治疗,组织穿透力强，且不良反应较小,适合于在治疗期间跟踪放射性核素的分布以进行剂量测定，但对体积较大肿瘤的疗效不如90Y。此外还有与177 Lu同属于镧系元素的161Tb、发射α射线的225Ac 和213Bi等。总之，177Lu是目前PRRT使用最广泛的放射性核素，与 90Y比较，二者疗效相似，而前者不良反应更小，尤其是对肾脏和骨髓[11]。

2 PRRT在治疗胰腺神经内分泌瘤中的应用

已有多项研究证明了PRRT在胰腺神经内分泌瘤治疗中的有效性。HAYES等[12]回顾性分析了255例接受1次及以上全身治疗的转移性pNET患者的临床资料，与化疗和靶向治疗比较，PRRT患者进展时间及总生存期显著延长。一项荟萃分析比较了657例接受PRRT患者和946例接受依维莫司治疗患者的疗效，结果显示，接受PRRT患者客观有效率、疾病控制率、无进展生存期均优于接受依维莫司治疗患者，且3/4级血液学不良反应(分别为5%、11% )和肾脏不良反应(分别为1%、2.5%)相对较少，差异均有统计学意义(P<0.05)[13]。相较于对其他部位(如小肠)神经内分泌瘤，PRRT作用于pNET也能表现出更好的疗效及更长的生存期限[14]。

PRRT作为一种辅助治疗手段具有较大的临床价值，对失去手术机会的患者可先通过PRRT缩小病灶，减轻肿瘤负担，为手术创造机会[14-15]。另外PRRT也可用于pNET术后辅助治疗，防止术后原发肿瘤的生长或先前存在的微转移灶的进一步生长和进展[16]。

PRRT疗效可在治疗开始前，通过肿瘤的部分属性进行预测。有研究发现，相较于无功能性pNET，功能性pNET对PRRT的反应更好，并指出pNET分级可在一定程度上预测PRRT疗效，G1级肿瘤患者中位无进展生存期(mPFS)为45个月，G2级肿瘤患者mPFS为28个月[17]。一项对60例患者的临床资料进行的回顾性分析结果显示，18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT检查阳性患者mPFS为21.1个月，18F-FDG PET检查阴性患者mPFS为68.7个月，差异有统计学意义(P<0.05)，表明除pNET功能和分级外，PET检查显示摄取18F-FDG情况也是PRRT疗效的预测因素之一[18]。但值得注意的是，到目前为止尚缺乏有关PRRT的pNET随机性、前瞻性、Ⅲ期临床研究，大部分文献均为回顾性研究。

3 接受PRRT患者的筛选

临床医师在选择接受PRRT的患者时应考虑以下因素：(1)肿瘤负荷。大量研究表明，与低肿瘤负荷患者比较，高肿瘤负荷患者接受PRRT后无病生存期更短，尤其是出现肝和骨转移者，PRRT后进展的风险明显高于无转移者[19]。(2)SSTR表达。SSTR成像是使用PRRT前的必备筛选方式。近年来，68Ga-PET/CT成为评估pNET细胞SSTR表达的首选方法，有研究发现，肿瘤摄取68Ga程度与PRRT反应密切相关，差异有统计学意义(P<0.05)，PRRT对高表达SSTR肿瘤细胞表现出更好的杀伤能力[20]。(3)Ki-67指数。接受PRRT患者的肿瘤分化程度最好是G1或G2级，也就是说Ki-67指数最好小于或等于20%。但针对此应注意，Ki-67指数存在肿瘤内异质性，即Ki-67在原发灶和转移灶可能存在不同，甚至是不同转移灶也可能不同，为克服这一问题，可运用68Ga-PET/CT等影像学手段提供肿瘤所有转移部位成像[21-22]。总之，肿瘤负荷小、分级较低且肿瘤细胞SSTR高表达患者更适合接受PRRT，当然不局限于此，临床医师应根据患者具体情况制定个性化治疗方案。

4 PRRT时机及方法

FROSS-BARON等[23]进行的一项回顾性研究结果显示，PRRT的开展更适合在治疗序列的早期，不晚于1个化疗方案后，尤其是对低级别pNET患者，暴露于多种化疗药物会在后续治疗中降低PRRT的安全性和有效性。目前，达成共识的方案是在进行PRRT前对患者进行SSTR检测，可判断体内表达SSTR肿瘤细胞数量和分布部位[24]。对同时接受SSA治疗的患者应在开展PRRT前1～2个月停止注射长效SST。PRRT疗程也应根据患者情况的不同进行个性化制定，1个疗程一般为2～4次，2次之间应间隔2～3个月，后续根据复查情况而定[25]。具体的治疗周期应充分考虑患者体重、肿瘤负荷、肿瘤分化及进展程度、骨髓储备、治疗目的等多方面因素。

5 PRRT不良反应

PRRT pNET过程中也会产生一系列不良反应，急性不良反应包括恶心、呕吐、乏力、腹泻、腹痛、肌肉和骨疼痛等，通常程度较轻且可逆，相比之下，应高度重视其慢性不良反应，主要为以下几项：(1)骨髓抑制。FROSS-BARON等[23]通过对102例晚期pNET患者进行回顾性分析发现，10%的患者在接受PRRT时出现3/4级骨髓抑制，其中肾功能不全、白细胞计数小于4.0×109/L或70岁以上患者更容易出现骨髓不良反应[26]。(2)肾功能减退。部分接受PRRT患者被发现肌酐清除率随年龄增长、吸收辐射计量的增加而逐年下降，糖尿病、高血压患者表现得更为明显。但有研究发现，肾毒性常与使用90Y PRRT相关，相比之下，当使用177Lu PRRT并加用肾保护性氨基酸输注时可在很大程度上降低肾脏不良反应发生率[14,27]。(3)激素危象。功能性pNET患者在应用PRRT时应警惕激素危象的出现。一项评估接受177Lu-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽治疗功能性pNET患者疗效与安全性的研究发现，除胰高血糖素瘤患者外，功能性pNET患者中的一部分在一定程度上出现治疗后激素水平急剧上升，从而引起相应症状，如在治疗过程中部分胰岛素瘤患者会出现严重低血糖[28]。

6 临床新模式及研究前景

SSTR2在50%～100%的pNET中表达，在高分化病例中的表达水平高于低分化病例，这使得PRRT在低分化病例中的应用受到限制。而一项体外实验证实，组蛋白去乙酰化酶抑制剂能增加神经内分泌肿瘤细胞系中SSTR2的转录和蛋白表达[29]，虽然目前仍缺乏更多的体外研究，更没有相关体内研究的证据，但为今后的研究提供了方向，若最后能用于临床，无异于为SSTR2表达低下患者提供了接受PRRT的机会。

PRRT的联合治疗是近年来的研究热点。有研究表明，在给进行PRRT的pNET患者加用卡倍他滨或5-氟尿嘧啶后可显示出较高应答率(98%疾病控制率)，且仅表现出适度的不良反应[18,30]。SHAH等[31]使用化疗药物处理表达SSTR2的NET细胞系发现，经化疗药物处理的细胞SSTR2会在3～7 d内表达上调，这种变化尤其是在低表达SSTR2的细胞系中更为明显，表明化疗药物能诱导NET细胞内SSTR2水平上调。因此，PRRT前给予适时的低剂量化疗预处理不仅可提高接受PRRT患者的疗效，而且还可通过提高肿瘤细胞内SSTR2的表达，使PRRT适用于原本SSTR2表达较低的pNET患者。但迄今为止相应的临床研究较少见，结论也有所不同，需要更多的临床试验证明化疗与PRRT联用能否在安全范围内显著提高患者生存率，延长其生存时间。

不同放射性核素的联合治疗也逐渐崭露头角。已知90Y具有高电子发射能量(2.27 兆电子伏)和高穿透性(12 mm)，被认为更适合靶向较大尺寸的肿瘤病变，而177Lu具有相对较低的能量(0.49兆电子伏)和穿透性(2 mm),被认为是靶向较小病变的良好候选物。有学者建议，在治疗中联合使用这两种放射性核素可以比使用单一放射性核素获得更好的疗效。在这部分研究中，联合组患者先开始2个周期的177Lu-DOTATATE(5.55～7.4 GBq)治疗，同时进行反应监测，然后再接受1个周期的90Y-DOTATATE(4.44～4.8 GBq)治疗，结果显示，联合组患者总生存期更长[32-33]。值得注意的是，对高血压、糖尿病和(或)既往因化疗出现肾损害者仍应以177Lu为基础的PRRT单一疗法作为首选[34]。另外，不良反应及费用问题也应被纳入考量中。

7 小 结

由于胰腺神经内分泌瘤高表达SSTR，将SSA与SSTR进行特异结合，从而将放射性核素精确导向肿瘤细胞的PRRT成为一种新型的治疗模式，多项研究证明了PRRT的有效性，为失去手术机会的患者带来了福音。但目前仍有许多问题尚有待于解决：(1)PRRT的放射剂量如何在疗效反应和包括反应方面找到平衡；(2)在何种时机开展PRRT能最大限度地让患者受益，如何与其他治疗措施相结合实现最大获利等。临床医师应根据患者不同情况制定个体化治疗方案，科研工作者仍需进行大规模、前瞻性、多中心随机对照试验促进PRRT在pNET治疗应用方面的发展。