黑色素瘤缺乏因子2在结直肠癌中的研究进展

张秀芳，朱华彬，周育巧，钟南英，郭 蒸

（1. 赣南医学院2019级硕士研究生；2. 赣南医学院2018级硕士研究生；3. 赣南医学院第一附属医院肿瘤科，江西 赣州 341000）

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是世界上常见的恶性肿瘤之一，据2018 年全球癌症数据统计，结直肠癌发病率及死亡率均位于前3 位［1］。在中国，结直肠癌的发病率及死亡率也在逐年上升［2-3］。目前化疗联合靶向治疗显著改善了转移性结直肠癌患者预后，但由于结直肠肿瘤细胞群在遗传、表观遗传和表型上具有明显的异质性［4］，仅部分患者可以从该治疗中获益。进一步探索结直肠癌发生发展的相关分子机制，寻找新的治疗靶点对提高结直肠癌患者的生存率具有重要意义。最新研究［5］表明黑色素瘤缺乏因子2（Absent in melanoma2，AIM2）与结直肠癌的发生、发展密切相关。本文就AIM2在结直肠癌中的最新研究进展进行综述。

1 AIM2生物学功能概述

AIM2最初在人黑色素瘤细胞株中被发现，由于它在黑色素瘤细胞株中表达缺失且能逆转黑色素瘤肿瘤表型，故被命名为黑色素瘤缺乏因子［6］。AIM2是一种能够识别来源于病毒、细菌或宿主本身双链DNA 的细胞质传感器，属于免疫相关的干扰素诱导P200 蛋白家族（The interferon inducible p200-protein，IFI-P200）一员。AIM2 定位于人类染色体1q22，RNA 全长1 485 bp，编码344 个氨基酸，由热蛋白结构域（Pyrin domain，PYD）和IFI-P200 结构域组成。AIM2 被胞浆双链DNA 激活后，组装成为炎性小体多蛋白复合物，从而激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1），并释放细胞因子IL-1b 和IL-18，或诱导一种称为细胞焦亡的程序性细胞死亡，参与宿主对细菌和病毒病原体的防御，故其在固有免疫反应中扮演着重要的角色［7-8］。AIM2 作为IFI-P200 蛋白家族中的一员不仅参与固有免疫应答，也与肿瘤发生发展密切相关［9］。由于AIM2过表达可逆转黑色素瘤的肿瘤表型，延迟小鼠纤维原细胞的增殖，所以早期它被认为是一种肿瘤抑制因子［6］。现有研究发现AIM2 对肿瘤的发生有促进和抑制双重作用，如在肝癌［10］、前列腺癌［11］、鼻咽癌［12］、结肠癌［13］等恶性肿瘤中，AIM2 的表达存在不同程度的降低或缺失，促进肿瘤的发生，影响患者预后；在肺腺癌［14］、口腔鳞状细胞癌［15］等恶性肿瘤中，AIM2却呈现过表达，表现其致癌作用。

2 AIM2在结直肠癌中的表达

在结直肠癌患者中，编码AIM2 的基因超过50%存在移码突变，导致AIM2 在结直肠癌组织中异常表达［16］，与肿瘤细胞的发生发展、增殖分化、凋亡等密切相关［17］。DIHLMANN S 等［18］于2014 年首次通过363例结直肠癌患者的肿瘤组织及正常组织的配对分析发现，AIM2在肿瘤组织中的表达水平明显低于邻近的正常组织。LIU R 等［19］进一步分析了AIM2在结直肠癌不同进展阶段的表达水平，结果发现AIM2 在Ⅳ期结直肠癌组织中的表达明显低于其他结直肠癌分期。ZHANG Z 等［20］观察了AIM2 在结直肠癌细胞株及结直肠癌组织中的表达，结果发现AIM2在大部分结直肠癌细胞株和组织中表达降低。HE L M 等［21］为了进一步研究AIM2在结直肠癌中的表达变化是否普遍存在，利用Oncomine 平台进行大样本数据分析，结果同样表明结直肠癌中AIM2 的表达显著降低。综上所述，AIM2在结直肠癌中的表达明显降低，且与肿瘤的分期呈负相关，提示AIM2可能成为癌症进展的生物标志物。

3 AIM2在结直肠癌中的作用机制

3.1 AIM2 与Akt 信号通路 磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）通路在人类结直肠癌中经常发生突变，活化的Akt通过调节细胞周期进展、细胞凋亡和侵袭转移来促进肿瘤发生发展［5］。已有研究证实AIM2 调控Akt 磷酸化，从而参与调节PI3K-Akt信号通路，抑制AIM2-/-小鼠中Akt 激活降低小鼠体内肿瘤负荷，显著减少AIM2-/-小鼠结直肠肿瘤的发生［22］。在人结直肠癌细胞株HCT116 中过表达AIM2 可诱导细胞凋亡，但激活Akt 后可抵消其诱导的凋亡，说明AIM2 通过抑制PI3K/Akt 途径促进结直肠癌细胞凋亡［22］。结直肠癌恶性转移与上皮细胞间质化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）密切相关，上皮样蛋白E-cadherin 的减少、间充质样蛋白Vimentin 和Snail 的增加被认为是EMT 的标志［23-24］。YANG Y J 等［13］研究发现AIM2 表达上调使得结直肠癌细胞上皮样标志物增加及间质样标志物减少从而降低细胞迁移和侵袭，而使用Akt 抑制剂MK2206 处理细胞后，上述作用则被抵消，表明AIM2通过Akt通路调控EMT 过程和细胞侵袭，从而调节结直肠癌的进展。

3.2 AIM2 与肠道菌群 肠道菌群的组成调控着肠道细胞的增殖和结直肠癌发生发展。有研究表明AIM2 炎性小体对维持肠道稳态提供了一个关键的保护机制，介导这种保护作用的关键因子是炎性细胞因子IL-18，而IL-18 的产生依赖AIM2 炎性小体形成［25-26］。结肠癌可由长时间的炎症性肠病（Inflammation bowel disease，IBD）发展而来，IBD的发病机制尚不完全清楚，但有研究表明主要与免疫细胞慢性浸润、炎性细胞因子产生和转录因子NF-κB 家族激活有关［27］。目前对于AIM2 炎性小体与炎症性肠病及结直肠癌的相关性仍存在一定的争论。一方面，肠道菌群平衡有利于防止结直肠肿瘤的发生，将健康供体的肠道菌群移植到慢性肠道炎症患者体内可降低结直肠癌的发生风险［5］。对比野生型小鼠，AIM2-/-小鼠中肠道菌群发生改变，肠道炎症增加，导致肠道炎症反应重，反复的结直肠炎与结直肠癌密切相关［26］。然而将野生型小鼠、AIM2-/-小鼠共笼饲养则可平衡两者肠道菌群的丰度，使得共笼饲养的AIM2-/-小鼠的肿瘤发生率降低［28］。另一方面，有研究证实AIM2 抑制结直肠癌的发生机制独立于AIM2 炎性小体，在野生型和AIM2-/-小鼠进行腹腔内注射氧化偶氮甲烷（AOM）及右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的炎症相关结直肠癌小鼠模型中，AIM2-/-小鼠和野生型小鼠的免疫细胞数量和淋巴器官大小、炎症浸润情况及细胞因子IL-18、IL-1β产生均相似［29］。

3.3 AIM2 与肠道干细胞 有研究表明肠道干细胞是肠道肿瘤的“细胞来源”［30］。MAN S M 等［5］发现在经AOM 处理14 d 后，AIM2-/-小鼠较野生型小鼠结肠上皮5-溴脱氧尿嘧啶核苷（BrdU）（+）、Ki-67（+）细胞数量显著增加，并且鉴定出AIM2-/-小鼠较野生型小鼠涉及细胞增殖的基因（S100A9 和BIRC5）表达增加。而上述基因已经被证实与人类大肠癌相关［31］。进一步发现AIM2-/-小鼠中提取的结肠上皮干细胞与从野生型小鼠中提取的相比，其形成的器官类细胞数量更多、类器官体积更大，具有更强的增殖能力［5］。说明AIM2 表达可以抑制肠道干细胞增殖，从而抑制结直肠的发生发展。

4 AIM2在结直肠癌中的临床意义

AIM2 在不同类型的肿瘤中具有其独特作用。AIM2 可以降低结直肠癌细胞的生存能力以及提高结直肠癌细胞的凋亡率，从而抑制结直肠癌的发生发展［22］。（1）AIM2 表达与结直肠癌的TNM 分期、侵袭深度、淋巴结转移及癌胚抗原（CEA）呈显著负相关：CEA 是目前最广泛被接受的结直肠癌肿瘤标志物，与AIM2（+）/CEA（-）肿瘤相比，AIM2（-）/CEA（+）肿瘤的结直肠癌患者生存时间明显缩短［20］，结合AIM2 与CEA 的表达情况对预测结直肠癌的发生发展及患者生存预后有着重要意义。另外，AIM2与肿瘤分级及微卫星稳定状态也有一定的相关性，AIM2在高分化肿瘤及微卫星不稳定肿瘤中表达显著降低［18］。（2）AIM2 可预测结直肠癌患者的预后：AIM2表达是结直肠癌进展的独立预后因素，结直肠癌患者AIM2 表达缺失的死亡风险是AIM2 表达的2.4倍，AIM2表达可以延长结直肠癌患者无复发生存时间、无转移生存时间和总体生存时间［18］。（3）AIM2指导结直肠癌的临床治疗：AIM2表达水平可以作为局部进展期直肠癌新辅助放化疗耐受的预测指标，AIM2 过表达直肠癌对新辅助放化疗耐受，AIM2 正常表达或低表达直肠癌对新辅助放化疗敏感，AIM2信号通路拮抗剂具有成为直肠癌放化疗增敏药物的潜力［32］。

AIM2 在肿瘤免疫治疗中的作用目前还不十分清楚。一方面，有研究发现AIM2 可通过Caspase-1/IL-1β 途径上调细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）表达，从而导致免疫抑制［33］。AIM2炎性小体的激活可减弱李斯特氏菌触发的适应性免疫反应，抑制李斯特氏菌在癌症免疫治疗中发挥作用［34］。另一方面，也有研究表明AIM2 激活在病毒治疗法诱导的肿瘤生长抑制中发挥重要作用，AIM2可通过分泌炎性细胞因子吸引并激活免疫细胞从而对抗肿瘤生长［35］。AIM2 在肿瘤免疫治疗中的作用是否存在不同阶段发挥作用的不同，则需要更多深入的研究。

5 小结与展望

近年来研究表明AIM2 在肿瘤的发生发展中起着重要的作用，且AIM2 在不同类型肿瘤中的表达及其作用不尽相同。现有研究提示AIM2 对于结直肠癌来说是一个潜在的肿瘤抑制因子，AIM2在结直肠癌中表达下调，并参与了结直肠癌的发生发展。AIM2 主要通过抑制Akt 的激活、调节肠道菌群及抑制肠干细胞增殖3 条途径干预结直肠肿瘤发生发展。并且，AIM2表达水平是结直肠癌患者生存的独立预后因素，AIM2 过表达患者总体生存时间更长。因此，AIM2可作为一种新型的生物标志物应用于结直肠癌的早期诊断及预后评估，并且对AIM2 在结肠癌细胞中调控机制、信号通路的阐明，可能为结直肠癌的分子靶向治疗提供一个新的突破口。另外，AIM2作为免疫反应相关的IFI-P200蛋白家族一员，与肿瘤免疫治疗相关，但由于目前的研究有限，AIM2与肿瘤免疫治疗的关系并不十分清楚，需要有更多的研究来阐明AIM2 与肿瘤免疫治疗的相关性及其作用机制。