新型小分子抗VEGF药物Brolucizumab治疗糖尿病性黄斑水肿的研究进展

胡可可，吴 桐，惠延年，杜红俊

0引言

糖尿病患病率在全球范围内日益增加。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常见的神经微血管并发症，而糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是DR患者视力受损甚至盲的主要原因之一。DME可发生在DR病程的各个时期。多项研究表明，DR患者中DME患病率为2.7%～11%，病程在25a以上的患者其患病率可高达30%[1-2]。据估算，到2045年，全球范围内DR及DME患者数量将分别增加至1.605亿和2 861万[3]。

DME的发病机制目前尚未完全清楚，研究表明多种炎症因子及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的高表达在其病理过程中发挥重要作用。高血糖和氧化应激通过促进VEGF表达上调增加血管通透性和破坏血-视网膜屏障，进而导致视网膜内积液和视网膜下积液(intraretinal fluid/subretinal fluid，IRF/SRF)及黄斑中心凹厚度(central subfield thickness，CSFT)增加[4]，而IRF/SRF及CSFT为判断治疗效果的指标。DME与重度非增生性DR和增生性DR已被列为威胁视力的晚期病变，对其治疗是阻止糖尿病盲的重要关口[5]。目前DME的治疗方式包括视网膜激光光凝术、玻璃体腔注射抗VEGF药物、糖皮质激素及手术治疗等。近年研究证实，抗VEGF药物可改善视网膜及脉络膜微血管的通透性，降低CSFT及IRF/SRF，改善患者视功能，已成为DME临床治疗的首选疗法[6]。目前国内外常用的抗VEGF药物包括贝伐单抗(Bevacizumab)、雷珠单抗(Ranibizumab)、康柏西普(Conbercept)和阿柏西普(Aflibercept)等。尽管抗VEGF药物对患者视功能及解剖学方面均有改善，但仍有患者存在单次注射DME不消退或消退后复发的问题。对此，临床常用的措施是通过多次注射以尽可能消退水肿，达到最佳的治疗结果。然而，频繁的玻璃体腔注射会带来出血、感染风险，且给患者带来较重的经济负担[7-8]。目前对抗VEGF治疗尚缺乏专家共识和具体的治疗方案，何时停止注射及撤退需充分考虑患者的依从性及经济条件，中断治疗会导致不可逆的视力丧失[9]。上述因素是造成DME患者依从性差、治疗效果和视力获益降低的部分原因[10]。因此DME的治疗仍具挑战性，寻找经济、安全且有效的治疗方案，减少注射次数、减轻患者治疗负担及提高视功能改善程度成为研究的焦点。

Brolucizumab(Beovu，布西珠单抗)是一种新型小分子抗VEGF药物，临床试验及真实世界研究已证实Brolucizumab治疗DME的优势。2022-03-28欧盟委员会(European Commission，EC)批准Brolucizumab注射剂可用于治疗DME引起的视力损害，这为DME的治疗提供了一种安全、有效且持久的新选择，从而可以减轻患者、医生及医疗卫生体系的负担。

1 Brolucizumab的特点

Brolucizumab是针对VEGF的人源化单克隆单链抗体片段(scFv)，也是目前分子量最小的抗VEGF药物(分子量仅为26kDa)[11]。Brolucizumab对VEGF-A的多种主要亚型均具有高度亲和力，可阻止其与VEGF受体VEGFR-1和VEGFR-2结合，抑制血管内皮细胞增生、新生血管形成及降低血管通透性，从而用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration，nARMD)、由视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)及DR引起的黄斑水肿[12-15]。Brolucizumab不依赖冗余分子结构支持但保留了与靶点的完全结合能力。与其他抗VEGF药物相比，Brolucizumab分子量小(不到阿柏西普的1/4，雷珠单抗的1/2，康柏西普的1/5)、摩尔浓度高(比阿柏西普、雷珠单抗及康柏西普分别高12、22、66倍)，可更有效地穿透视网膜及脉络膜[15]，能更有效地控制IRF/SRF。动物研究表明，Brolucizumab在家兔视网膜的暴露浓度为雷珠单抗的3.1倍，且半衰期无明显差异[16]。基于独特小分子结构以及Fc片段缺失，Brolucizumab在维持视网膜暴露浓度高的同时，全身清除迅速，降低了全身不良反应的风险。

2 Brolucizumab的有效性及安全性

Brolucizumab自2019年被美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)获批用于治疗nARMD，现已在一些国家和地区推广使用。基于评估Brolucizumab治疗nARMD的Ⅲ期研究(HAWK & HARRIER)显示其对视网膜积液消退显著[17]，前瞻性Ⅲ期研究(KITE & KESTREL)对其在DME治疗中的有效性及安全性进行了全面评估[18-19]。

2.1Brolucizumab的有效性KESTREL(NCT03481634)和KITE(NCT03481660)是两项比较Brolucizumab与阿柏西普治疗DME有效性和安全性的前瞻性、双盲、多中心的大样本随机对照研究。KESTREL研究在美国、欧洲、加拿大、拉丁美洲、日本、澳大利亚和以色列等118个中心开展，研究纳入未经治疗的DME患者，以1∶1∶1随机分配在Brolucizumab 3mg组(n=190)、Brolucizumab 6mg组(n=189)及阿柏西普2mg组(n=187)。KITE研究在欧洲、亚洲和俄罗斯等79个中心开展，研究纳入未经治疗的DME患者，以1∶1随机分配在Brolucizumab 6mg组(n=179)及阿柏西普2mg组(n=181)。两项研究中Brolucizumab组患者每6wk接受负荷期注射，共治疗5次，之后在疾病稳定阶段每12wk治疗1次，若疾病处于活动状态调整为每8wk治疗1次。阿柏西普组每4wk接受负荷期注射，共治疗5次，维持期每8wk给药1次。

两项研究均采用治疗后52wk与基线最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA)比较的变化值作为主要疗效指标。结果表明两项研究均达到了主要终点，第52wk时Brolucizumab 6mg组在改善视力方面非劣效于阿柏西普2mg组(KESTREL研究：9.2个字母vs10.5个字母；KITE研究：10.6个字母vs9.4个字母)。

两项研究均显示，经治疗后CSFT均显著下降，一直持续至第52wk。KESTREL研究中第52wk时Brolucizumab组与阿柏西普组CSFT下降程度无明显差异(3mg组156μmvs160μm，95%CI：-15～23；6mg组166μmvs160μm，95%CI：-22～12)。KITE研究中，除第36wk外，Brolucizumab组CSFT的降低程度均优于阿柏西普组(第52wk时，6mg组197μmvs164μm，95%CI：-53～-13)，且从第40wk到第52wk，与基线CSFT相比，Brolucizumab组CSFT降低程度显著优于阿柏西普组(6mg组187μmvs158μm，95%CI：-49～-10；P=0.001)。两项研究中Brolucizumab组CSFT<280μm的受试者比例均高于阿柏西普组(第32wk时，KESTREL研究：3mg组43.7%vs29.4%，95%CI：5.1～22.7；6mg组47.1%vs29.4%，95%CI：8.3～26.7；KITE研究：6mg组48.0%vs30.6%，95%CI：7.7～27.0；第52wk时，KESTREL研究：3mg组48.4%vs40.1%，95%CI：-2.0～17.6；6mg组54.0%vs40.1%，95%CI：4.9～23.7；KITE研究：6mg组57.5%vs41.4%，95%CI：5.7～25.9)。

在改善视网膜积液方面，两项研究第32wk观察到的结果与第52wk一致，Brolucizumab组存在IRF/SRF的患者比例均低于阿柏西普组(第52wk时，KESTREL研究：3mg组59.5%vs73.3%，95%CI：-23.3～-4.6；6mg组60.3%vs73.3%，95%CI：-23.2～-3.8；KITE研究：6mg组54.2%vs72.9%，95%CI：-28.5～-8.3)。此外，KESTREL研究中Brolucizumab(3mg/6mg)治疗后患者保持12wk用药间隔的比例为47.4%/55.1%；KITE研究中Brolucizumab 6mg组比例为50.3%。Brolucizumab组中位数注射次数为7次，阿柏西普组为9次。

上述研究结果提示，经Brolucizumab治疗后患者可获得良好的视力获益，且Brolucizumab较阿柏西普治疗后视网膜积液消退更强，CSFT下降幅度更大(KITE研究)。同时，约50% Brolucizumab治疗患者实现了间隔12wk的持久控制。与阿柏西普相比，Brolucizumab在对DME保持良好治疗效果的前提下，其治疗间隔更长，注射次数更少[18-19]。

2.2Brolucizumab的安全性眼内炎症(包括视网膜血管炎)、视网膜血管闭塞、眼内炎为抗VEGF药物治疗备受关注的重点安全性问题。上述两项研究中，Brolucizumab的眼部及全身不良事件发生情况与阿柏西普无明显差异。KESTREL研究中，Brolucizumab(3mg/6mg)治疗后眼内炎症(intraocular inflammation，IOI)发生率为4.7%/3.7%，视网膜血管闭塞发生率为1.1%/0.5%，眼内炎发生率为1.1%/0.0%，结膜出血发生率为8.9%/7.4%；与眼内注射相关的不良反应为玻璃体混浊、玻璃体后脱离和视网膜水肿。KITE研究报道Brolucizumab(6mg)治疗后眼内炎症发生率为1.7%，视网膜血管闭塞发生率为0.6%，眼内炎发生率为0.6%，结膜出血发生率为3.9%，干眼发生率为3.9%；与眼内注射相关的不良反应有眼部疼痛及结膜炎。多数眼部不良事件的严重程度为轻度或中度，经常规临床处理后缓解，且无后遗症[18-19]。

Brolucizumab治疗nARMD的Ⅲ期临床研究显示IOI发生率为4.6%(眼内炎症+血管炎，3.3%；眼内炎症+血管炎+血管闭塞，2.1%)[17]，与KESTREL研究结果相似，但KESTREL研究中视网膜血管炎的发生率较低(3mg组1.6%；6mg组0.5%)。KITE研究中IOI发生率较HAWK & HARRIER研究低(1.7%)，且无视网膜血管炎及视网膜血管闭塞发生。关于IOI发生率的不同，推断是由于nARMD和DME基础疾病之间的差异、研究间的差异及KITE & KESTREL研究负荷期注射间隔(6wk)较HAWK & HARRIER研究(4wk)长[18-19]。总之，Brolucizumab治疗DME不良反应少、发生率低且症状轻，提示其眼内注射具有良好的安全性。

3 Brolucizumab真实世界研究

基于前期临床研究显示Brolucizumab治疗DME的持久性及有效性，其在真实世界的应用也得到广泛关注。Chakraborty等[20]对1例经Brolucizumab治疗的DME患者进行观察。患者为48岁男性，其BCVA右眼为20/60，左眼为20/120；CSFT右眼为321μm，左眼为637μm。由于经济条件有限，患者仅接受了左眼Brolucizumab单剂量玻璃体内治疗。研究发现经Brolucizumab治疗后1mo，患者双眼视力均明显提升至20/40、CSFT显著降低(右眼降至272μm，左眼降至248μm)，且未发生全身及眼部不良反应。对于单眼治疗，对侧眼视力及CSFT变化的确切机制尚不明确，其他抗VEGF药物也会产生类似效应[21]，最普遍认可的假设是分子的系统逃逸，结合既往研究报道，分析可能与药物分子量大小、分子结构及眼部血液循环等相关[22]。

顽固性DME是指CSFT>350μm，既往6mo虽接受了至少3次玻璃体腔注射抗VEGF药物，但CSFT下降程度依旧≤15%[23]。Chakraborty等[23]通过一项前瞻性、非随机对照病例系列研究观察Brolucizumab治疗3例顽固性DME患者随访16wk的安全性和有效性。研究中3例患者在至少接受了10次其它抗VEGF药物治疗后改用Brolucizumab治疗。结果表明Brolucizumab可明显提高患者视力，并维持至术后16wk。虽然在第16wk复诊时视网膜积液复发，但在随访的12wk内可见CSFT降低、视网膜积液减少，且随访过程中无任何眼部或全身性不良事件发生。

此外，关于由RVO导致的复发性黄斑水肿的病例报道同样显示，对于已接受4次玻璃体腔雷珠单抗注射后黄斑水肿复发的患者，Brolucizumab可有效消退视网膜积液、减轻视网膜出血，中心凹结构恢复正常(CSFT术前546μm，术后235μm)，视力显著改善(BCVA术前20/120，术后20/32)，且在2mo的随访期内无任何眼部不良事件发生[24]。Murray等[25]在一项回顾性研究中纳入由放射性视网膜病变、视网膜前膜及DR等继发的黄斑水肿经Brolucizumab治疗的患者98例110眼，所有患眼既往均接受过多次其它抗VEGF药物或糖皮质激素治疗(平均15次)，BCVA仅为20/153.8，CSFT为412.2μm，经Brolucizumab治疗6wk后，视力提升至20/100.5(P<0.05)，CSFT降至340.7μm(P<0.03)。

以上真实世界研究结果证实，无论是否曾接受其它抗VEGF药物治疗，经Brolucizumab治疗后，视力均有显著提升，且视网膜积液情况得到改善。

4总结与展望

DME是一种慢性疾病，VEGF在其发生发展中发挥关键作用，抗VEGF治疗已成为最主要的治疗方式。但疾病的复发和反复注射是目前面临的主要问题。临床试验显示Brolucizumab用于治疗DME可有效提高患者视力、改善视网膜积液及降低CSFT，同时实现12wk给药间隔，且无严重副作用，这为Brolucizumab的临床应用和推广奠定了基础。虽然我国尚未批准Brolucizumab在DME患者中使用，但最新报道显示，2022-3-27 Brolucizumab在获得国家药品监督管理局授权后首次落地粤港澳大湾区，并于当日完成了针对nARMD的应用。基于其良好的有效性和安全性，相信Brolucizumab在DME的应用也将会被批准，将会有更全面的循证医学证据和优化的治疗方案，从而为更多的DME患者带来更大的收益。