甲状腺相关眼病的非手术治疗现状及研究进展

王 星，叶慧菁，杨华胜

0引言

甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是成人最常见的眼眶病之一，常见于Graves病(80%)，也见于甲状腺功能正常(10%)、桥本甲状腺炎或甲状腺癌(10%)等，是累及眼睑、眼外肌和眼眶脂肪等多种组织的自身免疫性疾病，与遗传、应激、放射性碘治疗、吸烟等因素相关[1]。早期表现为眼睑退缩、眼睑结膜等充血水肿，而后眼球突出、眼球运动障碍、复视，晚期角膜溃疡、压迫性视神经病变，不可逆性视力损害甚至失明。治疗上缺乏特异性，仅以临床对症治疗为主，疗效不确定，往往不能从根本上阻止病变进展，目前该病是眼科的难点。TAO的临床治疗强调以疾病的严重程度和活动性为基础，采用药物、手术相结合的综合治疗模式。

1非手术治疗现状

1.1一般治疗伴甲状腺功能异常者，须全身内分泌系统性治疗，同时兼顾眼病。同时监测促甲状腺素激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促甲状腺素受体抗体(thyrotropin receptor antibody，TRAb)的水平及波动情况，波动较大时可诱发恶性突眼。吸烟是TAO发生发展的危险因素[2]，吸烟者病情较不吸烟者更重，吸烟者在接受放射性碘治疗后更易出现眼病病情进展或新发眼病[3]。欧洲Graves眼病专家组(European Group of Graves’ Orbitopathy, EUGOGO)最新颁布的Graves眼病(Graves’ orbitopathy, GO)管理指南中也将戒烟放在改善生活习惯的首位[4]。

1.2药物治疗

1.2.1局部点眼药物治疗眼表炎症及干眼是TAO的常见症状，应全程使用无防腐剂且有渗透压保护作用的人工泪液；角膜暴露、眼睑闭合不全时，则夜间加用保护作用更强的凝胶或眼膏。

1.2.2局部注射药物治疗局部注射既使得局部药物浓度得以维持、生物利用度更高，又避免了全身副作用。糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)具有抗炎和免疫抑制的作用，可降低眶内成纤维细胞中糖胺聚糖合成分泌，降低炎症血管的通透性、抑制炎症细胞的趋化运动及吞噬细胞的功能，阻止补体反应，从而减轻眶周免疫炎症反应。采用局部注射长效GCs(曲安奈德)的方法治疗轻中度TAO患者(眼睑水肿、上睑退缩、复视以单条眼外肌增粗为主且眶压正常者)，每次20mg，每3～4周1次，共1～3次。研究显示可减轻软组织水肿、改善上睑退缩[5-6]，但以往研究样本量较小。针对眼睑退缩有报道采用肉毒杆菌素局部注射、填充等方式[7]，但药效持续时间短(2～3mo)，约20.8%患者还会出现继发性上睑下垂[8]，满意度并不理想。透明质酸凝胶局部填充也可达到抑制提上睑肌的作用，但存在局部肿块、皮肤色素沉着等并发症，影响患者满意程度[9]。

1.2.3全身药物治疗

1.2.3.1硒在硒缺乏地区的一项随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)结果显示[10]，6mo的硒剂治疗可明显改善病程较短轻度GO患者的生活质量和眼部症状，而硒富足地区轻度GO患者的获益及安全性仍未知晓[11]，且长期补充硒与周围血管病、2型糖尿病的发生有关。因此真实世界中尚未将补硒作为常规治疗。

1.2.3.2糖皮质激素GCs在临床上作为一线治疗用于中重度TAO已长达半个多世纪[12-15]，但全身应用有一定副作用和并发症，长期用药Cushing面容、高血糖、消化道溃疡、骨质疏松、抑郁等时有报道。另外，GCs在停用后或减量过程中可能会出现眼病的复发。

1.2.3.3细胞毒性剂及免疫抑制剂甲氨蝶呤(methotrexate)属抗叶酸类抗代谢物，在GCs不敏感者中可改善眶周和结膜水肿、缓解眼球突出、降低眶压[16]。环孢素(cyclosporin)与GCs联合可能是治疗中重度TAO的有效方法，而环孢素单药治疗效果并不优于GCs[17]。硫唑嘌呤(azathioprine)单独用于治疗TAO的有效性尚不明确，但在停用GCs后，可一定程度上减少眼病复发[18]。然而，此类药物的不良反应不容忽视。麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)通过竞争性可逆地抑制肌苷单磷酸脱氢酶，使B细胞产生的抗体减少并对B细胞和T细胞产生双重抗增殖作用，与甲基强的松龙联用可提高活动性中重度TAO患者的治疗应答率[19-20]。一项回顾性队列研究也证实在TAO中MMF是一种有效且安全的免疫抑制剂[21]。EUGOGO最新指南也推荐MMF与甲基强的松龙联用可作为活动性中重度GO的一线治疗。

1.2.3.4免疫球蛋白先前的临床试验发现静脉注射大剂量免疫球蛋白(high-dose intravenous immunoglobulin, IVIG)与GCs治疗方案相比，是安全有效的，且副作用较GCs出现频率低[22]。但因其价格昂贵且近数十年无进一步研究，临床上尚未大规模开展。

1.2.3.5生长抑素类似物生长抑素是一种内源性环肽，对不同系统具有广泛抑制性，可抑制胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor 1，IGF-1)的释放，而眼眶成纤维细胞产生的IGF-1与TAO的发病机制有关。奥曲肽(octreotide)和兰瑞肽(lanreotide)是第一代合成代表药物。一项双盲RCT中，发现接受奥曲肽治疗者临床活动性评分(clinical activity score, CAS)、睑裂高度显著改善[23]。与安慰剂相比，兰瑞肽仅改善向下凝视时的复视，总体而言兰瑞肽对TAO没有显著影响[24]。因此，生长抑素类似物的临床应用仍在探索的道路上。

1.3放射治疗放疗广泛用于TAO治疗已80多年，其疗效是明确且安全的。能一定程度地改善复视及眼球运动障碍[25]，协同放疗可增强口服GCs的作用，联合治疗患者耐受性良好，疗效更好，压迫性视神经病变的发生率显著降低，眼球运动改善程度更大[26]。

2非手术治疗研究进展

2.1替妥木单抗眼眶成纤维细胞表达促甲状腺素激素受体(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)和IGF-1受体[27]。IGF-1受体在TAO眼眶成纤维细胞和淋巴细胞中过度表达，替妥木单抗(teprotumumab)可与IGF-1受体结合，起竞争性抑制作用，阻断其与内源性配体(IGF-1、IGF-2)结合[28]，展现了巨大治疗潜力，此药的研发在TAO的治疗史上具有划时代的意义。两项多中心、随机、双盲、临床试验(2期和3期)[29-30]评估了静脉用替妥木单抗与安慰剂对新发活动性TAO患者的治疗效果，结果显示替妥木单抗在降低眼球突出度、CAS、复视和改善生活质量方面的结果更好，且多数患者能维持较长时间，严重不良事件少见。治疗后常见不良事件包括肌肉痉挛(25%)、恶心(17%)、脱发(13%)、腹泻(13%)、疲劳(10%)、听力障碍(10%)和高血糖症(8%)，禁用于患炎症性肠病和孕妇[31]。尽管目前的给药方案已被证明对TAO有效，但该药剂量范围、可变浓度、输注频率和治疗维持时间等仍需进一步深入研究。

2.2利妥昔单抗利妥昔单抗(rituximab)是靶向CD20单克隆抗体，CD20仅由B细胞表达，存在于前B细胞至成熟记忆B细胞阶段，是首个应用于TAO治疗的生物疗法[32]。Salvi等[33]在43例活动性GO患者中使用利妥昔单抗，结果显示39例(91%)病情趋于稳定。随后的一项双盲RCT[34]在活动性中重度患者中对比了利妥昔单抗和GCs冲击治疗的效果，结果显示24wk时，利妥昔单抗组中100%患者症状改善，并有38%～62%患者的生活质量提高。然而同年另一研究[35]显示，与安慰剂相比，使用利妥昔单抗未发现额外收益，且伴随着不可忽视的不良反应。因此，仍需多中心临床试验进一步明确利妥昔单抗在TAO治疗中的作用。

2.3贝利木单抗贝利木单抗(belimumab)是针对B细胞激活因子(B cell stimulating factor，BAFF)的单克隆抗体，与贝利木单抗类似，贝利木单抗靶向幼稚和过渡B细胞，目前被批准用于系统性红斑狼疮的治疗[36]。有报道Graves病患者血清BAFF浓度升高，且BAFF在患有自身免疫性疾病或结节性甲状腺肿患者的甲状腺细胞上表达[37]，因此贝利木单抗在Graves病和GO中有潜在的降低疾病活动性的效益作用，目前意大利一实验室正在进行临床随机对照试验研究[38]，收益结果尚需进一步观察。

2.4托珠单抗托珠单抗(tocilizumab)是针对白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)受体的重组人源单克隆抗体[39]。与安慰剂相比，托珠单抗显著改善了GCs耐药患者的活动性和严重程度[40]。另两项纵向研究[41-42]也均表明在GCs耐药的GO患者中，至少4mo(每月一剂)的托珠单抗治疗可为活动性中重度GCs耐药GO患者提供显著益处，是难治性GO治疗中一种有效且安全的治疗选择，为GCs禁忌证者提供了一项新选择。

2.5肿瘤坏死因子相关抑制剂肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α,TNF-α)相关抑制剂包括依那西普(etanercept，重组人可溶性TNF-α受体融合蛋白)、阿达木单抗(adalimumab，靶向TNF-α人源单克隆抗体)、英夫利昔单抗(infliximab，针对TNF-α单克隆抗体)。皮下注射依那西普在10例活动性GO中达到了改善眼部症状的疗效且无严重不良事件[43]。一回顾性研究发现阿达木单抗皮下给药可能在治疗有明显炎症的活动性患者中起治疗作用[44]。英夫利昔单抗也在个案报道中显示出对TAO的治疗作用，表现为治疗后眼部炎症明显减少，视觉功能得到改善，且短期未发现明显副作用[45]。尚需大规模临床RCT进一步在TAO中评估抗TNF-α治疗的有效性和安全性。

2.6IL-17A单克隆抗体GO患者血清IL-17浓度及阳性检出率均明显高于健康对照组，血清IL-17浓度与CAS呈显著正相关(P<0.001)[46]。TAO患者中分泌IL-17A的T细胞比例较健康受试者更高，并且在TAO眼眶中募集了CD4(+)和CD8(+)T细胞，TAO眼眶组织表达更多的IL-17A及其相关细胞因子，揭示了IL-17A在GO发生发展中的致病性[47]。目前已成功开发出多种IL-17A单克隆抗体，包括苏金单抗(secukinumab)[48]、依奇珠单抗(ixekizumab)[49]、比美吉珠单抗(bimekizumab)[50]等，其主要适应证为银屑病和强制性脊柱炎。鉴于Th17细胞在TAO发病机制中的重要作用，此类单抗有望成为一种有效的治疗方法。

2.7酪氨酸激酶抑制剂TAO患者眼眶结缔组织中血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)-AA、AB、BB升高，眼眶成纤维细胞表达PDGF受体[51]。PDGF可诱导眼眶成纤维细胞增殖，促进脂肪形成、透明质酸和IL-6分泌，并提高TSHR的表达水平。酪氨酸激酶抑制剂可能是靶向PDGF的候选者，如伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)等[52]；然而报道有眶周水肿、周围动脉闭塞症和脑血管事件等不良事件[53]。因此，酪氨酸激酶抑制剂在TAO治疗中的安全剂量和疗效需进一步探索。

2.8ATX-GD-59和K1-70及Iscalimab 由于Graves病患病人数多、发病机制研究较为透彻，其他一些新型靶向药物正在Graves病患者中进行临床试验。鉴于Graves病与GO在病理生理学上的相似性，此类药物可能在GO中具有治疗潜力，可进一步在GO中进行基础与临床研究。ATX-GD-59是基于人TSHR序列的两种可溶性合成肽的混合物，初步数据表明ATX-GD-59是一种安全且耐受性良好的治疗方法，70%接受药物治疗的受试者游离甲状腺激素水平改善[54]。K1-70是靶向人TSHR单克隆抗体，K1-70可使fT4水平呈剂量依赖性降低，并抑制M22对大鼠fT4水平的刺激作用[55]。Iscalimab是一种新型人源抗CD40单克隆抗体，能在体外抑制CD154诱导的人白细胞的激活[32]。一项临床试验中，Iscalimab治疗Graves病的安全性和有效性得到了验证[56]，有7例(47%)甲状腺功能恢复正常，TSHR-Ab水平显著降低(第12wk约40%和第20wk约70%)。

3结论及展望

目前对于TAO的研究越来越深入，单纯手术已不能满足临床需求，各类新型药物逐步进入临床研究阶段。目前部分药物可减轻患者活动性及严重程度，但前瞻性、多中心、临床随机对照研究依旧较少，在药物有效性、安全性、最佳剂量和最佳使用方式等方面还需深入研究，针对此类药物的临床应用应掌握使用指征，结合患者疾病分级、活动性个性化地选择性使用。对于TAO，早期干预可能在很大程度上影响疾病的病程，并改善长期预后及相关的严重病变发生率。进一步了解TAO发病机制、识别相关作用靶点，研发新的治疗方案，力求通过新靶点、多路径联合用药、新的给药方式来改良药效并减少风险。更有效、更安全、更持久、更简化的药物或治疗方式早日运用于临床值得我们翘首以盼，力争最大程度地改善TAO长期预后和生存质量。